Catch Key Points of a Paper ~0242~

論文のタイトル:  Water as a Reactant: DABCO-Catalyzed Hydration of Activated Alkynes for the Synthesis of Divinyl Ethers（水を反応物として：DABCO触媒による活性アルキンの水和反応を用いたジビニルエーテルの合成）

著者: Raquel Diana-Rivero, David S. Rivero, Alba García-Martín, Romen Carrillo*, David Tejedor*

雑誌名: The Journal of Organic Chemistry

巻: Vol. 89, Issue 20, pp. 15068–15074

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1021/acs.joc.4c01815

背景

1: 水と有機合成の可能性

• 有機合成において、水は溶媒としてだけでなく、酸素源、プロトン源、ヒドロキシル基源として多岐にわたる用途があります。
• 酸または金属触媒によるアルキンの水和反応でケトンが得られるのは、その代表的な例の一つです。
• 研究グループは、活性アルキンへの求核剤の塩基触媒付加反応（ヒドロキシル-イン、アミノ-イン、チオール-インなど）に豊富な経験を持っています。
• これらの反応で、微量の水が存在すると、通常は望ましくない副生成物である二重付加生成物（化合物3）が少量観察されることがあります。

2: 未解決の課題

• アルキンへの水の塩基触媒付加反応は、文献における前例がほとんどなく、末端活性アルキンへの付加の例もごくわずかです。
• 水は求核性が比較的低く、α,β-不飽和系に対する良好なマイケル供与体としては知られていません。
• 最近、活性アルキンへの水付加反応の応用例が報告されましたが、この反応性の基礎は「完全に無視され、未研究のまま」でした。
• 既存のわずかなデータには「不正確で誤解を招く」ものがあると考えています。

3: 研究目的

• この反応の可能性を認識し、その反応範囲と限界を明らかにするために本研究を開始しました。
• 本研究の目的は、簡潔かつ強力な有機触媒による水と入手しやすい末端活性アルキンとの反応を解明することです。
• 具体的には、以前は望ましくない微量生成物として観察されていた化合物3（ジビニルエーテル）の生成を最大化することを目指しました。
• この反応は、完全な原子経済性でジビニルエーテルを生成し、新しいアミド含有化合物の合成にも成功しました。

方法

1: 反応の最適化と触媒の選択

• この化学変換を完全に理解し、最適化プロセスに必要な手順を認識するため、第三級アミンによって活性化されたアルキンのメカニズムサイクルを詳細に検討しました。
• 触媒量の適切なアミンがアルキンに付加し、双性イオンIを生成し、これは初期種よりもはるかに強い塩基となります。
• 反応の効率をさらに理解し向上させるため、様々な反応パラメータを検討しました。
• 他の第三級アミン（Et₃N, NMM, DMAP）が効果的でなかったのに対し、DABCO（1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン）は本反応において群を抜いて最高の触媒であることが判明しました。

2: 溶媒と反応条件の選定

• 溶媒の選択も非常に重要であり、ジビニルエーテル（化合物3a）の効率的な生成には含水ジクロロメタンが最良でした。
• プロピオールエステルやアルキノンには含水ジクロロメタン、プロピオールアミドには含水アセトニトリルを使用しました。
• 水のジクロロメタンへの溶解度が低いため、高濃度では反応に必要な水が不足し、低濃度（0.08 M）で反応させることで化合物3aの生成が向上しました。
• 触媒量は10%が最適であり、それよりも少ない量または多い量では反応性が阻害されました。

3: 基質と分析手法

• 異なる電子求引性基を持つ様々な活性アルキン（エステル、ケトン、アミド）の適用可能性を検討しました。
• 生成物の同定と純度確認には、¹H NMR、¹³C NMR、高分解能質量分析（HRMS）を用いました。
• 二重結合の立体化学は、J結合定数（E体は約12 Hz、Z体は約7 Hz）に基づいて決定されました。
• 反応収率はNMRで、内部標準としてMe₃SiSiMe₃を使用して測定しました。

結果

1: 触媒と溶媒の最適化

• DABCOは、ジビニルエーテル（3a）の生成において、他の第三級アミン（Et₃N, NMM, DMAP）と比較して圧倒的に優れた触媒効果を示しました。
• 最適化された条件（DCM中0.08 M、10 mol% DABCO）で、メチルプロピオレートから92%の収率でジビニルエーテル3aが得られました。
• ベンゼンでは二量体4aの生成が競合し、酢酸エチルやジエチルエーテルでは反応が非常に遅く、アセトニトリルやTHF、水自体は不適切な溶媒でした。
• これはDABCOのアルキンへの初期付加が溶媒に大きく依存することを示唆しています。

2: 多様な活性アルキンへの適用

• 脂肪族エステルを有するアルキンからは、高い収率で目的のジビニルエーテルが得られました（例：87-94%）。
• 芳香族エステルを有するアルキンは、副生成物の生成により中程度の収率（60-65%）でした。
• 芳香族アルキノンからは、優れた収率で目的のジビニルエーテルが得られました（例：90-93%）。
• 脂肪族アルキノンからは、別の副生成物の生成により中程度の収率（50-54%）でした.

3: プロピオールアミドの特殊条件と安定性

• プロピオールアミドは反応性が低いものの、含水アセトニトリル中でDABCOを25 mol%、反応時間を5時間に増やすことで、優れた収率（88-99%）で目的のジビニルエーテルが得られました。
• この合成プロセスはグラムスケールでも効率が維持されることが確認され、実用性が高いことが示されました。
• プロピオールエステルやプロピオールアミド由来のジビニルエーテルは比較的安定でしたが、アルキノン由来の製品は酸に弱く、シリカゲルへの長時間の暴露やわずかに酸性の重水素化クロロホルム中でも分解することが判明しました。

考察

1: ジビニルエーテル合成の意義

• 本研究は、入手容易な活性アルキンに水を付加し、ジビニルエーテルを効率的に合成する実用的で原子経済性の高い手法を確立しました。
• この反応はDABCOによって触媒され、プロピオールエステルおよびアルキノンには含水ジクロロメタンが、プロピオールアミドには含水アセトニトリルが最適です。
• 機構的には、触媒量のDABCOがアルキンに付加して双性イオンIを生成し、これが反応媒質中の水によってプロトン化されることが重要です。
• これまでの研究で望ましくない副生成物として扱われていたジビニルエーテル（化合物3）の生成を意図的に最大化することに成功しました。

2: 反応性と選択性

• 形成される二重結合の立体化学は、主にまたは排他的に(E)配置であることが確認されました。これは、活性アルキンへの求核付加に関する既存の報告と一致しています。
• DABCOが他の第三級アミンよりも優れた触媒能を示すのは、その高い求核性に起因すると考えられます。
• 溶媒の選択が反応効率に極めて重要であり、これはDABCOのアルキンへの最初の付加に大きく影響すると示唆されています。
• ジクロロメタン中の水の溶解度が低いため、高濃度条件下では反応に必要な水が不足し、これが収率に影響を与える要因となります。

3: 先行研究との比較と新規性

• DABCOの触媒活性に関する知見は、アルコールと活性アルキンの付加反応に関する以前の報告と一致しています [7, 9a]。
• 水が有機合成の溶媒または有用な試薬として使用される例は多数報告されています [2, 1a, 1b]。
• しかし、THFを良い溶媒（54%収率）と報告した先行研究[3g]に対し、本研究ではTHFで繰り返し低い収率しか得られず、THFはこの反応の最適な溶媒ではないことを明確に示しました。
• 本研究は、ジビニルエーテル化合物が求核剤によって選択的に分解可能であることを実証しました。これは、応答性システムや分解性ポリマーの開発において非常に有用な特性であり、以前は詳しく研究されていなかった側面です。

4: 研究の限界と今後の展望

• 芳香族エステルおよび脂肪族アルキノンを基質とした場合、それぞれ副生成物5および6の形成により、収率が中程度にとどまりました。
• アルキノン由来のジビニルエーテルは酸に弱く、単離や取り扱いに特別な注意が必要です。
• プロピオールアミドは、触媒の1,4-求核付加に対する受容性が低く、反応性が劣るため、より多くの触媒、水、そして長時間の反応が必要でした。
• ジビニルエーテルが選択的に分解可能であることを示しましたが、この特性の応用範囲や詳細なメカニズムについてはさらなる研究が必要です。

結論

• 本研究は、DABCO触媒を用いた活性アルキンの水和反応により、ジビニルエーテルを効率的かつ実用的に合成する手法を確立しました。
• プロピオールエステルおよびアルキノンには含水ジクロロメタン、プロピオールアミドには含水アセトニトリルが最適な溶媒であることが明らかになりました。
• この研究により、アミド基を持つものなど、これまで知られていなかった新規ジビニルエーテル化合物へのアクセスが可能になりました。
• また、これらのジビニルエーテル化合物が選択的に分解可能であることを実証した。

将来の展望

• X-イン重合や応答性分子システムにおける新たな研究のきっかけとなることが期待されます。

TAKE HOME QUIZ

1. 主要な反応と生成物 この論文で報告されている主要な反応は何ですか、またその主要な生成物は何ですか？

2. 最適な触媒 この反応に最も効率的な触媒として特定されたのは何ですか？

3. 最適な溶媒条件 反応効率を最大化するために、以下のアルキンタイプに対してそれぞれどの溶媒が推奨されていますか？ 

• a. プロピオル酸エステルとアルキノン 
• b. プロピオールアミド

4. 塩基触媒反応の新規性 アルキンの塩基触媒による水和がこれまでの文献でほとんど前例がないのはなぜですか？

5. 生成物の立体化学 形成される二重結合の立体化学は主にどのようなもので、それは何によって確認されましたか？

6. 生成物の安定性 生成物であるジビニルエーテルは、その出発物質の種類によって安定性がどのように異なりますか？

7. 生成物の応用可能性 この論文で合成されたジビニルエーテルは、どのような興味深い特性や応用可能性について言及されていますか？

解答

1. この論文では、活性化アルキンへの水の付加反応が報告されています。この反応の主要な生成物は、ジビニルエーテルです。
2. 研究の結果、DABCO (1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)が、検討されたすべての第三級アミンの中で最も優れた、そして最も効率的な触媒であることが明確に示されています。これはDABCOの高い求核性に起因すると考えられます。
3. a. プロピオル酸エステルとアルキノンには、含水ジクロロメタンが最適な溶媒として見出されています。 b. プロピオールアミドには、含水アセトニトリルが推奨されています。
4. 水は求核性が非常に低く、α,β-不飽和系との反応において優れたマイケル供与体とは知られていないため、アルキンへの塩基触媒による水の付加はこれまでほとんど前例がありませんでした。
5. 形成される二重結合の立体化学は主にまたは排他的に(E)配置であり、これは活性化アルキンへの求核付加に関するこれまでの報告と一致しています。立体化学の割り当ては、J結合定数に基づいて行われました。E体では約12 Hz、Z体では約7 Hzでした。
6. プロピオル酸エステルおよびプロピオールアミドから得られるジビニルエーテルは非常に安定であり、単離過程で特別な注意は必要ありませんでした。一方、アルキノンから得られる生成物（3h-k）は酸に敏感であり、わずかに酸性の重水素化クロロホルムや、シリカゲルへの長時間の曝露によって分解します。これらの化合物のNMRスペクトルは、残留酸の問題を防ぐために、水酸化ナトリウムペレットで前処理された重水素化ベンゼンまたは重水素化クロロホルムで記録されました。
7. 一部のジビニルエーテルは以前から興味深い光学的特性を示すことが知られており、この研究によりアミド基を持つ新しい化合物へのアクセスが得られたため、これらの特性に関するさらなる研究の道が開かれました。これらのジビニルエーテル化合物が選択的に分解可能であることも証明されており、これは応答性システム や分解性ポリマー の開発にとって非常に有用な特性であると期待されています。実際、モデル化合物3aはチオラートの存在下でビニルスルフィド8aを生成することが示されました。