著者: Sven Krieck, Philipp Schüler, Jan M. Peschel, Matthias Westerhausen*
背景
1: 研究の背景となる既存の知見
- カルシウムビス[ビス(トリメチルシリル)アミド] (Ca(HMDS)2) は、多様な化学反応において広く利用されている試薬です。
- これらのプロセスには、この錯体への簡便かつ大規模なアクセスが不可欠です。
- 特に、可溶性有機カルシウム錯体は、様々な用途で非常に必要とされています。
- アルカリ土類金属であるカルシウムは、周期表における位置(アルカリ金属と初期遷移金属の間)から、高い電気陽性度や触媒活性など、有益な特性を示します。
- さらに、カルシウムは毒性がなく、地球上に豊富に存在し、安価であるという利点があります。
2: 未解決の問題点
- 従来の方法(トランスメタル化、メタセシス、直接金属化)には、深刻な欠点がありました。
- トランスメタル化プロトコルは、前駆体有機金属化合物の準備、分離、蒸留を必要とします。
- メタセシスアプローチでは、不純物(カリウム含有カルシウム錯体やハロゲン化物)の形成を避けるために正確な化学量論が必要でした。
- (H)HMDSとカルシウムの直接金属化は非常に困難であり、金属蒸気合成やアンモニア飽和溶媒を用いた活性化が必要です。
- これらの活性化されたカルシウムは、発火性があったり、反応が不十分で純粋な生成物の単離が困難であったりしました。
- BiPh3の添加やジベンジルカルシウム、アリールカルシウム試薬を用いた加速化戦略も、別の有機金属前駆体を必要とするという欠点がありました。
3: 研究の具体的な目的と期待される成果
- 本研究の目的は、有機金属前駆体の準備を必要としない、Ca(HMDS)2の簡便な合成戦略を開発することです。
- この方法は、ビス(トリメチルシリル)アミドに限定されず、これまで知られていない他のカルシウムビス(アミド)の合成も可能にすることを目指します。
- これにより、事前の複雑で時間のかかる準備(カルシウムの精製・活性化、カルシウム化試薬の準備など)なしに、マルチグラムスケールでの生産が可能になることを期待します。
- 最終的には、環境に優しいこれらの試薬への容易なアクセスを可能にし、その幅広い利用を促進することを目指します。
方法
1: 研究デザインの概要
- 本研究では、in situ Grignard 金属化法(iGMM)という合成手法を開発しました。
- この方法は、マグネシウムとカルシウムのシリルアミドを簡便なワンポット合成で得ることを可能にします。
- 基本的な手順は、THF中のカルシウム薄片とアミン類の混合物に、過剰のブロモエタンを室温で滴下することです。
- これにより、第二級および第一級のトリアルキルシリル置換アミンとアニリンから、対応するカルシウムビス(アミド)をマルチグラムスケールで調製することができます。
- マグネシウムの薄片を用いた場合も同様に機能し、ヘテロレプティックな錯体(Hauser塩基)が生成されます。
2: 反応条件と試薬
- 市販のカルシウム粒状品と第一級または第二級アミンをTHF中で室温で混合しました。
- その後、THFに溶解したブロモエタンを滴下し、穏やかな金属化反応を開始させました。
- 反応混合物は、反応を完了させるためにさらに3時間撹拌されました。
- より高い変換率を得るための推奨戦略は、ブロモエタンとカルシウムを1.5当量使用することです。
- 全ての操作は、不活性な窒素雰囲気下で標準的なSchlenk技術を用いて実施されました。
- 使用した基質は市販品であり、さらなる精製なしで使用されました。溶媒は乾燥・蒸留されてから使用されました。
3: 評価項目と測定方法
- 反応の変換率は、EtOH/H2O中で加水分解後、H2SO4を用いた酸滴定により決定されました。
- 化合物の純度は、主にNMR分光法(1H, 29Si, 13C{1H})により検証されました。
- 錯体の特性は、NMRパラメーター(例えば、29Si核や 15N核の化学シフト、結合定数)を用いて詳細に分析されました。
- 分子構造は、結合長と結合角(M-N, M-O, N-M-Nなど)を測定することで明らかにされ、金属のサイズや電気陰性度による傾向が評価されました。
- IRスペクトルも記録され、化合物の同定に利用されました。
4: 代表的な合成詳細例
- [(thf)2Ca(HMDS)2]の合成:
- カルシウム(50 mmol, 1.1 equiv)、(H)HMDS(45.4 mmol, 1 equiv)、THF(45 mL)をSchlenkフラスコに入れました。
- ブロモエタン(45.4 mmol, 1 equiv)をTHF(5 mL)に溶解し、適度なガス発生を観察しながら滴下しました。
- スラリーを2時間撹拌後、ブロモエタン(26.8 mmol, 0.6 equiv)を追加し、さらに2時間室温で撹拌しました。
- 溶媒を減圧下で除去し、残渣をn-ペンタン/THF混合物で再溶解し、濾過後、-40 °Cで保管することでハロゲン化物を含まない無色結晶として単離しました。
- [(thf)2MgBr(HMDS)](Hauser塩基)の合成:
- マグネシウム(40.4 mmol, 1.1 equiv)をTHF(45 mL)に懸濁させ、(H)HMDS(36.4 mmol)を加えました。
- ブロモエタン(36.4 mmol, 1 equiv)を30分かけて滴下し、Hauser塩基の透明な淡黄色ストック溶液を得ました。
結果
1: iGMMの有効性
- iGMMは、第二級および第一級のトリアルキルシリル置換アミンとアニリンから、カルシウムビス(アミド)をマルチグラムスケールで調製することを可能にしました。
- 反応中、カルシウム薄片がゆっくりと溶解し、エタンの発生が観察されました。
- Ca(HMDS)2と臭化カルシウム(CaBr2)が等モル量で生成され、平衡はホモレプティック化合物(Ca(HMDS)2)の生成に有利でした。
- この手順はマグネシウム薄片を使用した場合も良好に機能しましたが、この場合、平衡はヘテロレプティック錯体であるHauser塩基[(thf)2Mg(HMDS)X]の側に完全にシフトしました。
- ウルツ型カップリング反応との競合を防ぐため、カルシウムをわずかに過剰量(1.5当量)使用することが有効であることが示されました。
2: iGMMの一般性
- 本研究で開発されたiGMMにより、アリール-(アニリド)およびトリアルキルシリル置換されたカルシウムアミドの合成が可能になりました。
- 窒素原子上にトリメチルシリル基が一つ存在するアミンは、その嵩高さに関わらず、高い収率で円滑な反応が進行しました(例:iPr3SiNH2で86%、tBu(NH)TMSで92%、Ph3SiNH2で78%の変換率)。
- アニリン類も同様の条件下でカルシウム化が可能でしたが(例:Ph2NHで43%)、収率は低く、より長い反応時間が必要でした。
- 一方、ジアルキルアミンや第一級・第二級ホスファンは、ブロモエタン添加中にそれぞれアンモニウムブロミドやホスホニウムブロミドを形成するため、カルシウム化反応は進行しませんでした。
3: 生成物の特性
- 本方法で調製されたCa(HMDS)2は、他の金属を含みませんが、溶液中には少量の臭化カルシウムが含まれています。
- 臭化カルシウムはアルカンに不溶性であるため、再結晶により容易に除去することが可能です。
- マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムのビス(トリメチルシリル)アミド錯体である[(thf)2M(HMDS)2]は、金属中心に歪んだ四面体配位圏を持つビス(thf)付加物を形成します。
- 中心金属原子の電気陰性度が増加すると、29Si核の共鳴が負の超共役効果により高磁場シフトすることが特徴的なNMRパラメーターとして観察されました。
- M–NおよびM–O結合長は金属の半径とともに増加し、N–M–N結合角はMgからBaへ向かうにつれて減少する傾向が確認されました。
- HMDS配位子による反応性M–N結合の立体的な遮蔽により、これらの錯体は空気に対して中程度の感度しか示さず、単離された結晶性材料およびストック溶液は非常に耐久性があり、化学変換に利用できます。
考察
1: 主要な発見
- 本研究で開発されたiGMMは、マグネシウムおよびカルシウムのシリルアミドを簡便なワンポット合成で提供する極めて貴重な手法です。
- この方法は、これまでの合成法が抱えていた、複雑な前駆体の調製、正確な化学量論の要求、金属活性化の必要性といった深刻な欠点を克服しました。
- 特に、マルチグラムスケールでのCa(HMDS)2の生産を可能にし、他の様々なカルシウムビス(アミド)の合成にも適用できます。
- これにより、これらの環境に優しい試薬への容易なアクセスが実現され、その幅広い応用が期待されます。
2: 主要な発見の意味
- iGMMは、アリール基またはトリアルキルシリル基が窒素原子に置換したカルシウムアミドの合成を可能にしました。
- この手法は、従来困難であった(H)HMDSとカルシウム薄片の直接金属化を、ブロモエタンの添加によりスムーズかつ穏やかに開始させることに成功しました。
- カルシウム系の場合、異種核錯体である(HMDS)CaBrは観察されず、ホモレプティック化合物(Ca(HMDS)2)が優先的に生成されることが示されました。
- 対照的に、マグネシウム薄片を使用した場合、Hauser塩基[(thf)2Mg(HMDS)X]の形成が有利であることが確認され、これは強力な金属化能力を持つ重要な試薬となります。
3: 先行研究との比較
- Ca(HMDS)2とCaBr2が等モル量で生成され、平衡がホモレプティック化合物に有利であるという本研究の発見は、過去の研究と一致しています。
- [(thf)2M(HMDS)2](M = Mg, Ca)錯体は、酸性化合物の金属化反応における貴重な合成中間体であることが示されています。
- これらの錯体は、ホスファニド、チオラート、セレノラート、テルロラート、メタロセン、アルキニル錯体の合成にも利用されています。
- さらに、Ca(HMDS)2は、不飽和化合物のヒドロアミノ化、カルボジイミドのヒドロアセチレン化、バイオポリマー(ポリラクチド)の合成など、多様な触媒的応用において有効なプレ触媒として機能します。
4: 先行研究との比較(詳細な点)
- 従来の(H)HMDSの直接金属化は、活性化カルシウム金属(例えば、金属蒸気合成やアンモニア飽和溶媒)を必要とする非常に困難なプロセスでした。本研究のiGMMは、このような事前の活性化なしに反応を可能にすることで、この問題点を解決しています。
- メタセシスアプローチでは、AHMDS(A = アルカリ金属)とCaI2の反応でカリウム汚染が生じ、再結晶による除去が必要でした。iGMMで得られるCa(HMDS)2は、他の金属を実質的に含まないという利点があります。
- アリールハライドは活性化されたカルシウムとのみ反応し、活性化特性を示さないという先行研究の結果と一致して、ブロモベンゼンはiGMMでは活性化剤として機能しませんでした。
- アルキルヨウ化物やブロミドを用いた活性化カルシウムの直接合成では、ウルツ型C-Cカップリング反応が優勢であり、脂肪族ヒドロカルビルカルシウムハライドは通常アクセスできませんでした。iGMMは、ブロモエタンを効果的な開始剤として用いることで、この問題に対処しています。
5: 研究の限界点
- 等モル量のカルシウムとブロモエタンを用いた場合、エーテル開裂やウルツ型カップリング反応との競合により、変換率は43%に留まりました。
- より大きなアルキル基を持つアルキルハライド(例:プロピルブロミド)を用いると、収率が著しく低下しました。
- クロロアルカンでは、(H)HMDSのカルシウム化を開始することができませんでした。
- ジアルキルアミン(例:Cy2NH)は、ブロモエタンの添加中に直ちにアンモニウムブロミドを形成し、カルシウム化反応を妨げました。
- 同様の理由で、第一級および第二級ホスファンもこの反応条件下ではカルシウム化されず、ホスホニウムブロミドが形成されました。
- 調製された[(thf)2Ca(HMDS)2]溶液は、臭化カルシウムの溶解度に応じて少量の臭化カルシウムを含有しています。
結論
- 本研究は、in situ Grignard 金属化法(iGMM)という、マグネシウムおよびカルシウムのシリルアミドを簡便なワンポット合成で得るための戦略を提示しました。
- この画期的な方法は、マルチグラムスケールで、高純度のCa(HMDS)2および新規なカルシウムビス(アミド)を、事前の金属活性化や有機金属前駆体の準備なしに合成することを可能にしました。
- 特に、アリール-およびトリアルキルシリル置換されたカルシウムアミドが高い収率で得られることが実証されました。
- マグネシウムの場合、Hauser塩基と呼ばれる重要なヘテロレプティックアミドマグネシウムブロミド溶液への容易なアクセスも提供します。
将来の展望
- これらの合成が容易になった環境に優しい試薬は、材料科学、配位子移動、金属化試薬、ヒドロ機能化反応の触媒、重合開始剤など、多様な化学反応においてその用途をさらに拡大していくことが期待されます。
TAKE HOME QUIZ
Q1: Ca(HMDS)2 はなぜ重要な試薬として広く利用されているのですか?その用途の具体例を2つ挙げてください。
Q2: 従来の Ca(HMDS)2 合成方法には、どのような深刻な欠点がありましたか?2つ以上挙げてください。
Q3: 「in situ グリニャール金属化法 (iGMM)」を用いた Ca(HMDS)2 の合成について、以下の点を説明してください。
- 主要な反応物(Starting Materials)
- 反応条件
- カルシウムとマグネシウムを用いた場合の反応生成物の違い
Q4: iGMMは、どのような種類のアミンのカルシウムビス(アミド)合成に適していますか?また、どの種類のアミンには適していませんか?
Q5: [(thf)2M(HMDS)2] 錯体の物理的特性について、NMRデータと分子構造の観点から説明してください。
解答
Ca(HMDS)2 は、様々な化学量論的および触媒的応用において広く使用されている試薬だからです。このアルカリ土類金属の非毒性、地球上での豊富さ、安価な性質が利点として挙げられます。 具体的な用途例:
- 酸性化合物の金属化反応における貴重な合成素として利用されます。初期の反応性研究では、ホスファニド、チオラート、セレンラート、テリルラート、メタロセン、アルキニル錯体などの合成例が含まれます。また、最近ではアミジナートの合成や水素化カルシウムケージの合成も可能にしています。
- 重合開始剤として、特にポリラクチドなどの生体高分子の合成に利用されます。
- 不飽和化合物(アルケン、アルキン、ヘテロクムレンなど)のカルシウムを介したヒドロアミン化反応や、カルボジイミドのヒドロアセチレン化など、多様な触媒プロセスにおける有用なプレ触媒としても機能します。
従来の合成方法には以下の深刻な欠点がありました。
- トランスメタル化法:前駆体である有機金属化合物(Hg(HMDS)2 や Sn(HMDS)2)の調製、単離、蒸留が必要でした。
- 複分解法:[Ca(HMDS)3]– 型のカルシウム酸塩の生成を避けるために厳密な化学量論が必要であり、またハロゲン化物を含む生成物混合物が生じることがありました。一般的に、Ca(HMDS)2 生成物には少なくとも微量のカリウムが混入し、繰り返しの再結晶による除去が必要でした。
- 直接金属化法:(H)HMDS の直接金属化に先立ち、カルシウム金属を活性化し、発火性の金属粉末を使用する必要がありました。また、アンモニア飽和溶媒中での反応は反応が鈍く、鈍い灰色の反応混合物が得られ、純粋な生成物の単離を妨げたと報告されています。
- 他の有機金属前駆体の必要性:他の有機金属前駆体を必要とする金属化試薬の調製が必要でした。
以下の通り。
- 主要な反応物: iGMMでは、市販のカルシウム薄片(または顆粒)、ビス(トリメチルシリル)アミン ((H)HMDS)、そして臭化エチル(ブロモエタン)が主要な反応物として使用されます。反応はテトラヒドロフラン(THF)中で行われます。
- 反応条件:
- 市販のカルシウム顆粒とアミンをTHFに一緒に仕込みます。
- 次に、THFに溶かした臭化エチルを室温で滴下します。
- 反応混合物を通常3時間から5時間攪拌し、反応を完了させます。
- 一般的に、カルシウムを1.5当量、アミンを1当量、臭化エチルを1.5当量用いることが推奨されます。
- カルシウムとマグネシウムを用いた場合の反応生成物の違い:
- カルシウムを使用した場合: 等モル量の臭化カルシウム(CaBr2)とCa(HMDS)2が形成し、平衡はホモレプティック化合物(Ca(HMDS)2)の側に傾きます。ヘテロレプティックな(HMDS)CaBrはこれらのエーテル溶液では観察されません。
- マグネシウムを使用した場合: 平衡はヘテロレプティックな錯体((HMDS)MgBr)の側に完全に傾きます。これは強力な金属化能力を持つハウザー塩基として知られています。
以下の通り。
- 適しているアミン:
- アリール置換アミド(アニリド):アニリン類はカルシウム化が可能ですが、収率は低く、より長い反応時間が必要です [21, 23 (Entry 3, Ph2NH)]。
- トリアルキルシリル置換アミド:窒素原子上にトリアルキルシリル置換基が1つ存在する一級または二級のアミンは、その立体的なかさ高さに関わらず、高い収率で円滑に反応します。例として、ビス(トリメチルシリル)アミン((H)HMDS) [23 (Entry 1)]、iPr3SiNH2 [23 (Entry 4)]、tBu(NH)TMS [23 (Entry 5)]、Ph3SiNH2 [23 (Entry 6)] が挙げられます。
- 適していないアミン:
- ジアルキルアミン(例:Cy2NH):臭化エチルの添加中にすぐにアンモニウム臭化物を形成するため、金属化反応が妨げられます [21, 23 (Entry 2)]。
- 一級および二級ホスファン:同様の理由(ホスホニウム臭化物の形成)で、これらの条件下では金属化されません。
- クロロアルカンは、(H)HMDSのカルシウム化を開始できません [19 (entry 7)]。
- NMR特性:
- アルカリ土類金属のビス(トリメチルシリル)アミド錯体は、特徴的なNMRパラメータを示します。
- 中心金属原子の電気陰性度が増加すると、29Si原子の共鳴は高磁場シフトを示します。これは、窒素原子からσ*(Si–C)結合への負電荷の逆供与(負の超共役)によるものです。
- 窒素原子にトリメチルシリル基が1つしか結合していない場合、この負の超共役効果は増強され、より強い高磁場シフト(例:[(thf)2Ca{N(tBu)(SiMe3)}2] のδ = –20.7)が観察されます。
- 15Nラベル化された錯体のδ(15N{1H})値も、アルカリ土類金属のサイズと硬さに強く依存します。
- 分子構造:
- [(thf)2M(HMDS)2] 錯体の分子構造は非常に類似しており、アルカリ土類金属のサイズと電気陰性度に依存する特徴的な傾向を示します。
- 予想通り、M–NおよびM–O結合長は金属の半径とともに増加します。
- 金属中心のサイズが増加すると分子内反発が減少するため、N–M–N結合角はMgからBaへ向かって減少します。
- N–Si結合長は負の超共役によりむしろ短く、この相互作用が大きなSi–N–Si結合角につながります。
- かさ高いHMDS配位子による反応性M–N結合の立体的な遮蔽により、これらの錯体は空気に対して適度な感度しか示さず、単離された結晶性物質およびストック溶液は非常に耐久性があり、化学量論的および触媒的な化学変換に使用できます。
- NMR特性: