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2025年8月9日土曜日

Catch Key Points of a Paper ~0246~

論文のタイトル: Controlled synthesis of CD2H-ketones

著者: Pankaj Kumar and Graham Pattison*

雑誌名: Chemical Communications
巻: Vol. 60, Issue 94, pages 13887-13890
出版年: 2024
DOI: https://doi.org/10.1039/D4CC04819A

背景

1: 既存の知見と研究の重要性

  • CD2Hのような部分的に重水素化された化合物の合成は、一般的な方法が不足している。
  • これらの化合物は、創薬における代謝プロセスの精密な制御や、相補的な分光分析プローブの開発に重要である。
  • 米国FDAによる重水素化薬剤（Austedo, Sotyktu）の承認は、医薬品化学における重水素導入の利点を確立した。
  • 炭素-重水素結合の動的同位体効果により、代謝速度が低下し、重水素化薬剤候補の半減期が長くなる。
  • 重水素化分子は、反応機構の解明や代謝経路の追跡のための同位体ラベル、ラマン分光法や質量分析におけるプローブとしても使用されてきた。

2: 未解決の問題点と研究の目的

  • ケトンのα-位置における重水素化レベルの制御は極めて困難である。
  • 既存のプロトコルはCH3からCD3への「全てまたはなし」の結果をもたらし、CDH2やCD2Hのような中間的な重水素化度の製品を制御して得ることはできない。
  • 1Hと2Hの両方で標識されたメチル基の部分的重水素化を可能にする方法の発見が求められている。
  • 既存の部分重水素化メチル基合成法は、費用がかさむ、アクセスが難しい、または過重水素化の傾向がある。
  • 特に酸触媒下では、CD3-ケトンが一般的に形成される。

3: 研究の具体的な目的と期待される成果

  • 本研究の目標は、部分的に重水素化されたCD2Hメチル置換基を含むケトンの効率的かつ選択的な合成法の開発である。
  • これにより、代謝が速すぎるCH3基や遅すぎるCD3基の場合に、理想的な代謝速度を与える中間レベルの重水素化（CD2H）が可能になる。
  • CD2HおよびCDH2基を含む分子は、1HNMR、ラマン分光法（2H）、質量分析など、複数の相補的な手法で同時に研究できるメカニズムプローブとして利用できる。
  • 初期の課題は、重水素化の程度の制御であると予想された。

方法

1: 研究デザインの概説

  • エステルとビス[(ピナコラト)ボリル]メタンのカップリングを介した、CD2H置換ケトンの合成プロトコルを開発した。
  • 反応は塩基の存在下で行われ、中間体をD2Oで捕捉する。
  • D2Oは低コストで容易に入手可能な重水素源として理想的であった。
  • 本手法は、リチウム化されたジェミナルビス（ホウ素）化合物とエステルの反応に関する既存の知見に基づいている。
  • 各ホウ素原子が電気的に重水素源と逐次的に捕捉されることを目的とした。

2: 最適化された条件

  • 高選択性を得るために、溶媒量の削減とD2Oの増量が必要であった。
  • 標準化された反応条件は、1.5当量NaHMDS、2.0当量ビス[(ピナコラト)ボリル]メタン（0.3 mL 無水THF中）、10当量D2Oである。
  • エノール化可能なエステルの場合、溶媒を無水トルエンに変更し、エステルの添加を遅らせることで、収率と重水素化選択性が向上した。
  • これらの条件が、収率と二重水素化生成物への選択性の最高の組み合わせをもたらした。

3: 評価項目と測定方法

  • 重水素化生成物の比率は1H NMRによって測定され、質量分析によって検証された。
  • 13C NMRではCD3-ケトン生成物は全く観察されず、高分解能質量スペクトルで微量（<5%）のみ検出された。
  • 単離収率と二重水素化率（CD2H%）、および全重水素化率（モノ＋ジ、d%）が報告されている。
  • 生成物の安定性は、室温での1年間の保存と、異なるpH緩衝液での交換実験によって評価された。
  • CD2H置換基が炭素骨格のどこに導入されたかを評価した。

結果

1: 非エノール化可能エステルの反応性

  • パラ置換安息香酸エステル（1a-f）は、最適化された条件下で円滑に反応した。
  • これにより、目的のケトン（3a-3f）が中程度から良好な収率（44-75%）で得られ、二重水素化に対し高い選択性（85-94%）を示した。
  • 無置換、メタ、オルト置換安息香酸エステルでも同様に成功した。
  • チオフェン、ピリジン、ピラゾール環を含むヘテロ芳香族誘導体でも優れた結果を示した。
  • 8 mmolスケールでの反応（3i）でも、小スケールと同等の収率と同位体選択性が得られた。

2: 反応性官能基の許容性

  • 3-アミノ安息香酸メチルは、二重水素化ケトン3qが主要生成物として得られたが、混合物となり、単離収率は31%、二重水素化率は82%だった。
  • 4-ヒドロキシ安息香酸メチルは、酸性のフェノールとNaHMDSの相互作用により、不反応であったと推測される。
  • 桂皮酸エステル誘導体（1r）は、アルケンβ位ではなくエステル位で非常に選択的な反応を示し3rを生成した。
  • アルデヒド基もある程度許容され、3sが33%の単離収率で得られたが、副生成物も生じ、目的物と分離可能であった。
  • 対称芳香族ジエステルは、標準量の2倍の試薬で四重水素化ジケトン3tと3uを中程度の収率で生成した。

3: エノール化可能エステルと生成物の安定性

  • エノール化可能なエステルは、最適化された条件（NaHMDS、無水トルエン、エステル遅延添加）下で、低〜中程度の収率（28〜45%）であったが、二重水素化生成物への純度と選択性（83〜87%）は非常に良好であった。
  • シクロヘキサン-1,4-ジカルボキシレート1yのジメチルエステルは、対称四重水素化ジケトン3yを生成し、非メチルα-位置には重水素が導入されなかった。
  • 二重水素化化合物は、室温で1年間保存しても重水素化比率に変化の兆候を示さなかった。
  • ただし、アミン含有化合物3qは、溶液で保存した場合、時間とともに重水素化生成物の比率が低下した。
  • 24時間後、酸性または中性pHではほとんど重水素交換が見られず、pH 10では少量、pH 12では著しい交換が見られた。

考察

1: 主要な発見の意味

  • エステルとビス[(ピナコラト)ボリル]メタンを塩基の存在下でカップリングさせることにより、部分的に重水素化されたメチルケトンへのアクセスプロトコルが開発された。
  • この戦略は、二重水素化メチルケトンを中程度から良好な収率で、かつ高い選択性で提供する。
  • 重水素化は、ビス（ホウ素）エノラート中間体にホウ素が存在した位置でのみ起こり、高い位置選択性を示した。
  • これは、以前は制御が困難だったCD2Hのような中間レベルの重水素化を実現することで、部分重水素化における長年の課題を解決するものである。
  • この精密な制御は、創薬において代謝プロセスの微妙な調整を可能にする。

2: 主要な発見の重要性

  • CD2HおよびCDH2基を含む分子は、1H NMR、ラマン分光法（2H）、質量分析といった相補的な技術を同時に用いて研究できるメカニズムプローブとして利用できる。
  • 従来の「全てまたはなし」の結果とは異なり、この新しい方法は特異的なCD2Hの結果を達成した。
  • LiTMPは自己Claisen反応を回避できたものの、スクランブルにより選択性が低かったのに対し、NaHMDSを特定の条件（溶媒減量、D2O増量）で使用することが、高い選択性を達成する上で重要であった。
  • 本研究で開発された手法は、医薬品化学における重水素導入の利点をさらに強固にするものである。

3: 先行研究との比較

  • 従来のα-重水素化ケトンへのH/D交換法は、エノラートやエノール中間体を介して行われるが、一般的にCH3基がCD3置換基に変換される「全てまたはなし」の結果であった。
  • この新しいプロトコルは、中間的な重水素化度（CD2H）の生成物を制御して得ることを可能にし、この点において既存の方法の限界を克服した。
  • CDH2IやCD2HI由来のシリカゲルを用いる既存の部分重水素化メチル基合成法は、非常に高価でアクセスが困難であった。
  • 末端アルキンの水和によるCD2Hケトン合成の報告例は存在するが、多くの場合、過重水素化を伴い、特に酸触媒下ではCD3-ケトンが形成されがちであった。
  • 本手法は、これらの課題を克服し、より便利で選択的なルートを提供する。

4: 生成物の安定性と合成応用

  • 二重水素化生成物（アミン含有化合物3qの溶液貯蔵時を除く）は、重水素化比率の優れた安定性を長期間および酸性/中性pH条件下で示した。
  • この安定性は、創薬およびメカニズム研究における実用的な応用にとって極めて重要である。
  • カルボニル基への求核付加を伴う標準的な変換反応（NaBH4による還元、グリニャール付加、トシルヒドラゾン形成）では、重水素化が高水準で保持された。
  • これにより、CD2H基がさらなる合成ステップに耐えうることが示された。
  • しかし、エノラート形成を伴う反応では、予測通り重水素化の著しい消失が見られた。

5: 研究の限界点

  • エノール化可能なエステルを用いた初期の試みでは、自己Claisen反応や競合反応により収率が低かった。
  • LiTMPの使用は自己Claisen副生成物を回避したが、重水素化において非常に低い選択性をもたらし、著しいスクランブルが見られた。
  • 4-ヒドロキシ安息香酸メチルは、酸性のフェノールとNaHMDSの相互作用が原因で、反応しなかった。
  • エノール化可能なエステルに対する最適化された条件でも、収率は低〜中程度（28〜45%）であった。
  • 対称ジエステルから四重水素化ジケトンを得る際の収率がやや低かったのは、片方のエステル部位での微量の反応が原因とされた。
  • アミン含有化合物3qは、溶液貯蔵時に重水素化生成物の比率の劣化を示した。また、pH 10で少量の、pH 12で著しい重水素交換が見られた。

結論

      • エステルとビス[(ピナコラト)ボリル]メタンのカップリングを通じて、部分的に重水素化されたメチルケトン（CD2H-ケトン）への新規かつ効率的なプロトコルが開発された。
      • この戦略は、高い二重水素化選択性、および関連する条件下での優れた安定性を提供する。
      • グラムスケール合成と重水素保持を伴うさらなる変換が可能であり、将来の医薬品および産業応用に本手法の有用性が確認された。

      将来の展望

                            • 本手法は、創薬における代謝プロセスの精密な制御を可能にし、相補的な分光分析のための多機能プローブの開発に貢献する。

                            TAKE HOME QUIZ

                            1. CD2H化合物（部分的に重水素化された化合物）の合成が、なぜ重要であると考えられているのでしょうか？ 2つの主な理由を挙げてください。 

                            2. ケトンのα位を部分的に重水素化する際に、従来の方法ではどのような課題がありましたか？ 特に、CH3基の重水素化について述べてください。 

                            3. この論文で報告されているCD2H-メチルケトンの合成プロトコルは、どのような材料と主要なステップで構成されていますか？

                            4. 本プロトコルにおいて、塩基としてLiTMPを使用した場合とNaHMDSを使用した場合で、重水素化の選択性にどのような違いが見られましたか？ その理由についても簡単に説明してください。 

                            5. 合成されたCD2H-ケトンは、その後の標準的なカルボニル変換反応において、重水素をどの程度保持しますか？ 重水素の保持が期待できる反応と、失われる可能性のある反応のタイプをそれぞれ挙げてください。 

                            解答

                            1. CD2H化合物のような部分的に重水素化された基を持つ化合物の合成が重要であると考えられる主な理由は以下の2点です。

                              • 医薬品開発における代謝プロセスの精密な制御: 医薬品開発において、重水素化は薬剤の代謝速度を低下させ、半減期を延長する効果があることが確立されています（例：AustedoやSotyktuなどの承認薬）。メチル基（CH3）の代謝が速すぎ、完全に重水素化されたCD3基の代謝が遅すぎる場合に、CD2Hのような中間的な重水素化レベルの化合物は、理想的な代謝速度を与えることで、代謝プロセスを微調整することを可能にします。
                              • 相補的な分光技術による分析のための多機能プローブとしての利用: CD2HやCDH2基を含む分子は、1H と2H （重水素）の両方を含むメカニズム研究用のプローブとして利用できます。これにより、重水素化された部位を、1H NMR、ラマン分光法（2H ）、質量分析法などの複数の相補的な分析技術で同時に研究することが可能になります。重水素はラマン分光法や質量分析法において重要なプローブ原子です。

                            2. ケトンのα位、特にCH3基を部分的に重水素化する際の従来の方法における課題は以下の通りです。

                              • 重水素化レベルの制御が極めて困難: 従来のプロトコルでは、ケトンのα位の重水素化レベルを正確に制御することが非常に困難でした。多くの場合、重水素化されたケトンは「オール・オア・ナッシング」の結果となり、CH3基が完全にCD3基に変換され、CDH2やCD2Hのような中間的な重水素化度の製品を制御して得ることはできませんでした。
                              • 過剰重水素化（CD3-ケトンの形成）: 例えば、末端アルキンへの重水素源を用いた水和によるCD2Hケトンの合成も報告されていますが、多くの場合、過剰な重水素化が起こり、特に酸触媒下ではCD3-ケトンが一般的に形成されていました。
                              • 塩基性条件下での重水素交換: ビス(ボロン)エノラートを生成する際に用いられる塩基性条件下では、水素と重水素の交換が容易に起こる可能性があり、重水素化の度合いを制御することが課題となることが予想されていました。

                            3. この論文で報告されているCD2H-メチルケトンの合成プロトコルは、以下の材料と主要なステップで構成されています。

                              • 主要な材料:

                                • エステル: 特に非エノール化可能なエステル（例：パラ置換安息香酸エステル）が広範にわたって試されました。
                                • ビス[(ピナコラート)ボリル]メタン: エステルと反応してα,α-ビス(エノラート)等価体を生成する、gem-ビス(ホウ素)化合物です。
                                • 塩基: 最適化された条件では、NaHMDS (ナトリウムヘキサメチルジシラジド) が用いられました。
                                • 重水素源: D2O(重水) が安価で入手しやすいため、理想的な重水素源として使用されました。
                                • 溶媒: 無水THF (テトラヒドロフラン)が用いられました。エノール化可能なエステルの場合は、無水トルエンへの溶媒変更も試みられました。

                              • 主要なステップ:

                                • エステルとビス[(ピナコラート)ボリル]メタンのカップリング: 塩基の存在下で、エステルがビス[(ピナコラート)ボリル]メタンと反応し、gem-ビス(ボロン)エノラート中間体が生成されます。
                                • D2Oによるトラッピング（重水素化）: 生成されたビス(ボロン)エノラート中間体が、D2Oでトラップされ、2つのホウ素原子がそれぞれ重水素化されることで、ジ重水素化されたメチルケトン（CD2H-メチルケトン）が構築されます。
                                • 条件の最適化: 高い選択性を得るためには、溶媒量の削減とD2O量の増加が重要でした。最終的な最適化条件には、NaHMDS 1.5当量、ビス[(ピナコラート)ボリル]メタン 2.0当量、無水THF 0.3 mL、D2O10当量が採用されました。

                            4. 本プロトコルにおいて、塩基としてLiTMPを使用した場合とNaHMDSを使用した場合では、重水素化の選択性に顕著な違いが見られました。

                              • NaHMDSを使用した場合:

                                • 非エノール化可能なエステルに対して、高いジ重水素化選択性（85～94%） を示しました。
                                • エノール化可能なエステルに対しても、溶媒を変更しエステルの添加を遅らせることで、収率は中程度ながらも非常に高いジ重水素化生成物の選択性（83～87%） を達成しました。

                              • LiTMPを使用した場合:

                                • 収率は向上したものの、ジ重水素化に対する選択性は非常に低かったです。
                                • 例えば、メチル2-メチル安息香酸エステル（非エノール化可能）を用いた場合、LiTMPの使用によりジ重水素化率は38%、全体の重水素化率は75%となり、NaHMDS使用時よりも選択性が大幅に劣ることが示されました。

                              • 理由（重水素交換）:

                                • LiTMPはNaHMDSよりも強い塩基であり、エノール化可能なエステルにおける自己クライゼン反応を回避するのには有効でしたが、その使用は大幅な重水素スクランブリング（無秩序化）を引き起こし、重水素化の選択性を低下させることがメカニズム研究で明らかになりました。これは、LiTMPを使用することで重水素交換が容易に起こり、重水素が意図しない位置に移動したり、既存の重水素が水素と交換されたりしたためと考えられます。

                            5. 合成されたCD2H-ケトンは、その後の標準的なカルボニル変換反応において、重水素の保持は反応のタイプによって異なります。

                              • 重水素の非常に高い保持が期待できる反応（カルボニル基への求核付加を伴う反応）:

                                • NaBH4による還元 (4i)
                                • グリニャール付加 (5i, 6i)
                                • トシルヒドラゾン形成 (7i) これらの反応はすべて、良好な収率で進行し、重水素の非常に高い保持レベルが観察されました。これは、これらの反応がカルボニル炭素への直接的な求核付加を伴い、α位の水素や重水素の交換が起こりにくいためと考えられます。

                              • 重水素の有意な消失が起こる可能性のある反応（エノラート形成を伴う反応）:

                                • エノラート形成を伴う反応では、予測通りに重水素の有意な消失につながりました。ケトンのα位はエノラート形成を通じて容易に重水素交換を受けるため、このような反応条件下では重水素が失われやすくなります。
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