Catch Key Points of a Paper ~0255~

論文のタイトル: One-Pot Synthesis of α-Substituted Acrylates（α-置換アクリル酸エステルのワンポット合成法）

著者: Magdalini Matziari*, Yixin Xie

雑誌名: SynOpen  

巻: Volume 02, pp. 0161-0167

出版年: 2018

DOI: https://doi.org/10.1055/s-0037-1610357

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背景

1: 研究の背景と重要性

• α-置換アクリル酸エステルは、有機合成において炭素-炭素結合や炭素-ヘテロ原子結合を形成するための重要な中間体です。
• これらの化合物は、材料科学、バイオテクノロジー、ナノテクノロジーなど、化学の多くの分野で広く利用されています。
• 特に、β-アミノ酸やホスフィン酸ペプチド類似体、天然物などの生物活性化合物の合成において、鍵となる中間体として機能します。
• 合成反応の連続において、効率性と経済性は新しい合成方法を開発する上で非常に重要です。

2: 研究のギャップと目的

• 既存のアクリル酸エステル合成法は、多くが多段階のプロセスを必要とし、全体的な収率が低い（10〜45%）という問題がありました。
• 特に、アミノ酸のアクリル酸エステル類似体に関しては、一般的な合成方法が存在しませんでした。
• 実際、多くのアミノ酸（Arg、Asn、Cys、Glnなど）のアクリル酸エステル類似体はこれまで合成されていませんでした。
• これらの課題に対し、本研究はワンポット反応による、より効率的で汎用性の高い合成法の開発を目指しました。

3: 研究の具体的な目的

• Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) 反応を用いて、α-置換アクリル酸エステルを合成する新しいワンポット手法を確立すること。
• 天然アミノ酸のすべての側鎖を含む多様な置換基を、アクリル酸エステル骨格に効率的に導入すること。
• 穏和な条件、安価な試薬、短い反応時間、そして簡単な後処理と精製ステップにより、高収率で汎用的な代替合成法を提供すること。
• これまで合成が報告されていなかったアミノ酸アクリル酸エステル類似体を合成し、その有用性を実証すること。

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方法

1: 研究デザイン

• 本研究は、α-置換アクリル酸エステルのための新しいワンポット二段階合成法を開発・最適化する実験研究です。
• 第一段階としてホスホノ酢酸エステルのアルキル化反応、第二段階としてHWE反応によるメチレン化反応を連続して行います。
• まず、それぞれの反応ステップ（アルキル化とメチレン化）の最適条件（塩基、溶媒など）を個別に検討しました。
• 次に、最適化された条件を組み合わせてワンポット反応を行い、その有効性を検証しました。

2: 使用した主要な試薬と出発物質

• 出発物質: トリエチルホスホノ酢酸エステルおよびt-ブチルジエチルホスホノ酢酸エステル。
• アルキル化剤: 対応するアミノ酸側鎖を持つ様々な市販のアルキル化剤（例：臭化ベンジル）を使用しました。
• 塩基:
  • アルキル化段階: カリウム t-ブトキシド (t-BuOK)。
  • メチレン化段階: 炭酸カリウム (K₂CO₃)。
• メチレン化剤: 37 wt.% ホルムアルデヒド水溶液。

3: 主要な評価項目と測定方法

• 評価項目: 目的とするα-置換アクリル酸エステルの単離収率。
• 反応追跡: 薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いて反応の進行を確認しました。
• 精製: 生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製しました。
• 構造決定:
  • ¹H NMRおよび¹³C NMRスペクトルを測定し、化合物の構造を同定しました。
  • 高分解能質量分析（HRMS）により、精密な分子量を確認しました。

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結果

1: 反応条件の最適化

• アルキル化反応の最適化では、様々な塩基と溶媒の組み合わせを検討しました。
  • t-BuOKを塩基、DMFを溶媒として用いた場合に最も高い収率（86%）が得られました。
• ワンポット反応の最適化では、メチレン化段階の塩基とホルムアルデヒド源を検討しました。
  • 第一段階でt-BuOK、第二段階でK₂CO₃を使用し、ホルムアルデヒド水溶液を用いた場合に、最も高い収率（73%）を達成しました。
• このワンポット法は、各ステップを個別に行い中間体を単離する方法と比較して、全体収率を低下させることなく実施可能であることが確認されました。

2: 様々なアクリル酸エステルの合成

• 最適化されたワンポット条件下で、様々なアルキル化剤を用いて、対応するα-置換アクリル酸エステルを合成しました。
• 天然アミノ酸の側鎖を持つアクリル酸エステル（例: Phe, Val, Tyr, Trp）が良好から優れた収率で得られました。
• t-ブチルジエチルホスホノ酢酸エステルを出発物質として用いることで、t-ブチルエステル保護されたアクリル酸エステルもスムーズに合成できました。

3: 合成結果の概要（収率）

• 本手法により、21種類のα-置換アクリル酸エステルを合成し、その多くは60%以上の高い収率で得られました。
• いくつかの合成例と収率を以下の表に示します。

対応するアミノ酸	収率（エチルエステル）	収率（t-ブチルエステル）
Phe (フェニルアラニン)	73%	78%
Tyr (チロシン)	84%	89%
Val (バリン)	76%	データなし
Trp (トリプトファン)	78%	データなし
Nle (ノルロイシン)	84%	78%
phenylpropyl	89%	84%

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考察

1: 汎用性の高いワンポット合成法の確立

• 本研究で開発された手法は、ホスホノ酢酸エステルのアルキル化とそれに続くHWEメチレン化を組み合わせた、効率的なワンポット合成法です。
• この方法は、時間と試薬を節約し、中間体の精製ステップを回避できるため、合成プロセス全体の効率を大幅に向上させます。
• 様々な官能基に対する高い許容性を持ち、天然アミノ酸を含む多様な側鎖を導入できるため、非常に汎用性が高いと言えます。

2: 未合成アクリル酸エステルへのアクセス

• 本手法により、Asp、Glu、Ile、Leu、Nle、Orn、Phe、Trp、Tyr、Valなど、多くのアミノ酸のアクリル酸エステル類似体が良好な収率で得られました。
• これらのうちいくつかは、本研究で初めて合成が報告されたものです。
• これにより、これまでアクセスが困難であった生物学的に関連性の高い化合物の合成への道が開かれました。

3: 従来法の課題

• アクリル酸エステルの合成に関する従来法は、図に示すように複数存在します。
• 例えば、マンニッヒ反応、触媒的カップリング反応、ベイリス・ヒルマン反応などが知られています。
• しかし、これらの方法は多段階の操作を必要とし、多くの場合、全体収率が低い（10〜45%）という欠点がありました。
• 特にアミノ酸アクリル酸エステル類似体の合成においては、一般的な方法論が確立されていませんでした。 --Image of: --アクリル酸エステル合成の一般的手法

4: 本研究の優位性

• 本研究で採用したHWE反応は、共役アルケン形成のための強力なツールであり、ワンポット化に適しているという利点があります。
• 先行研究では、ホスホノ酢酸エステルのアルキル化条件はほとんど調査されていませんでしたが、本研究ではその条件を徹底的に最適化しました。
• その結果、従来法よりもはるかに高い収率で、かつ**一段階の操作（ワンポット）**で目的物を合成することに成功しました。
• これにより、これまで面倒で低収率であったプロセスに対する、効果的かつ一般的な代替手段が提供されました。

5: 研究の限界点

• Lys (リシン) 類似体: NMRでの生成は確認されたものの、Boc体、Cbz体のいずれも単離には至りませんでした。
• Arg (アルギニン) 類似体: Orn (オルニチン) 類似体からの合成を試みましたが、共役系の存在により失敗しました。
• Cys (システイン) と Met (メチオニン): 対応するアルキル化剤が入手困難であったため、この方法では合成できませんでした。
• Asn (アスパラギン) と Gln (グルタミン): 末端アミドが原因で複雑な副生成物混合物を与えました。
• His (ヒスチジン) と Thr (スレオニン): Hisはマンニッヒ反応、Thrはベイリス・ヒルマン反応で容易に合成できるため、本手法での合成は試みられませんでした。

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結論

主な知見:

• ホスホノ酢酸エステルのアルキル化とHWEメチレン化を組み合わせることで、α-置換アクリル酸エステルを高収率で合成する新規ワンポット法を開発しました。

分野への貢献:

• この手法は、これまで合成されていなかったものを含む、ほとんどの天然アミノ酸のアクリル酸エステル類似体へのアクセスを可能にしました。
• 穏和な条件、安価な試薬、短い反応時間、簡単な操作により、実用的で汎用性の高い合成ツールを提供しました。

将来の展望

• 本手法は、生物活性化合物の合成における重要な中間体の供給を容易にするため、創薬化学や材料科学などの分野での応用が期待されます。
• 本研究で合成できなかったアクリル酸エステル類似体については、別の合成戦略の検討が今後の課題となります。

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用語集

• ワンポット合成 (One-pot synthesis): 一つの反応容器内で、中間体を単離・精製することなく、連続して複数の化学反応を行う合成手法。時間、労力、試薬を節約できる利点があります。
• Horner–Wadsworth–Emmons (HWE) 反応: ホスホナートカルボアニオンとアルデヒドまたはケトンを反応させて、アルケン（特にα,β-不飽和カルボニル化合物）を合成する化学反応。官能基許容性が広く、多くの合成で利用されます。
• アクリル酸エステル (Acrylates): アクリル酸とアルコールから形成されるエステル。重合しやすく、高分子材料の原料として広く使われるほか、有機合成における重要なビルディングブロックです。
• メチレン化 (Methylenation): 分子内にメチレン基 (=CH₂)を導入する反応。本研究では、HWE反応を利用してアルデヒド（ホルムアルデヒド）からメチレン基を導入しています。

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TAKE HOME QUIZ

問1. 本研究で中心的に利用されている化学反応は何ですか？ 

a) Mannich 反応

b) Baylis–Hillman反応 

c) Horner–Wadsworth–Emmons反応 

d) 還元的カップリング反応 

問2. 反応の第一段階であるアルキル化反応において、最も収率が良かった塩基と溶媒の組み合わせはどれですか？ 

a) NaH / THF 

b) LDA / THF 

c) t-BuOK / DMF 

d) K₂CO₃ / CH₃CN

問3. ワンポット反応全体で最適とされた条件の組み合わせはどれですか？ 

a) 第一段階: NaH、第二段階: K₂CO₃、パラホルムアルデヒド 

b) 第一段階: t-BuOK、第二段階: K₂CO₃、ホルムアルデヒド水溶液 

c) 第一段階: t-BuOK、第二段階: Cs₂CO₃、パラホルムアルデヒド 

d) 第一段階: t-BuOK、第二段階: K₂CO₃、パラホルムアルデヒド

問4. 著者らがワンポット合成法を開発しようと考えた理由（従来法の問題点）を2つ挙げてください。

問5. この合成法が「汎用性が高い」と言えるのはなぜですか？論文の内容に基づいて説明してください。

問6. この研究手法では合成できなかった、あるいは単離できなかったアミノ酸類似体の例を2つ挙げてください。

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解答と解説

問1. 解答: c) 解説: 論文のタイトルや本文中で、この合成法がホーナー・ワズワース・エモンズ (HWE) 反応を利用していることが繰り返し述べられています。

問2. 解答: c) 解説: Table 1 によると、t-BuOKを塩基、DMFを溶媒として用いた場合に最高の収率86%を達成しています。

問3. 解答: b) 解説: Table 2 の最適化検討の結果、第一段階の塩基としてt-BuOK、第二段階の塩基としてK₂CO₃、そしてホルムアルデヒド源としてホルムアルデヒド水溶液を用いた場合に最も高い全体収率73%が得られました。

問4. 解答例:

1. 従来のアクリル酸エステル合成法は多段階のプロセスを必要とし、時間と試薬を浪費するため。
2. 従来法の多くは全体的な収率が低い（10〜45%）ため。 (その他、「アミノ酸のアクリル酸エステル類似体に対する一般的な合成法がなかった」、「多くのアミノ酸類似体が未合成だった」 なども正解です)

問5. 解答例: 天然アミノ酸の側鎖や生物学的に関連のある置換基など、多様な側鎖をスムーズに導入できるためです。実際に、論文では21種類の異なるα-置換アクリル酸エステルを良好な収率で合成しており、その適応範囲の広さを示しています。

問6. 解答例: Lys (リシン)、Arg (アルギニン)、Cys (システイン)、Met (メチオニン)、Asn (アスパラギン)、Gln (グルタミン)、His (ヒスチジン) の中から2つ。 (解説: Lysは単離できず、Argは合成に失敗、CysとMetは試薬が入手不可、AsnとGlnは複雑な混合物を生成、Hisはこの方法では合成不可能でした。)