Catch Key Points of a Paper ~0003~

論文のタイトル: 7Li NMR Spectroscopy: a Tool for Determining DimerizationConstants and Averaged Dimerization Constants of theMonomer/Dimer Equilibrium of Hierarchical Helicates

著者: Tobias Krückel, Steffen Schauerte, Jinbo Ke, Marcel Schlottmann, Sandra Bausch, Xiaofei Chen, Christoph Räuber, Igor d’Anciães Almeida Silva, Thomas Wiegand, Markus Albrecht

雑誌:  Chemistry—A European Journal

出版年: 2024年

背景

1: 研究の背景

階層的自己組織化は、複雑な機能構造を単純な構成ブロックから形成する重要な過程

チタン(IV)ベースの階層的ヘリケート (Li[Li3L6Ti2])は、溶液中で単量体/二量体平衡を示す  

この平衡の熱力学を研究することで、溶媒効果や分散相互作用を解明できる

2: 未解決の問題点

既存研究では1H NMRによるモノマー/二量体比の決定が一般的

1H NMRでは配位子混合物から生じる統計的ヘリケート混合物の評価が困難

7Li NMRはヘリケート内部と外部のリチウムイオンを区別できるため、上記問題解決のための有力なツール

3: 研究の目的 

7Li NMRによる二量体化定数および平均二量体化定数の決定

固体NMRによるリチウムイオン環境の解析  

可逆的圧縮/伸長ヘリケートの7Li NMRによる評価

方法

1: 研究デザイン

様々な置換基を有するカテコール配位子からヘリケートを合成

溶液および固体NMRを用いてリチウムイオン環境を評価

2: 試料

Li[Li3L6Ti2], Li[Li3L'3Ti2] (L'=ブリッジ型ジカテコール配位子)

3: 評価法

7Li NMRによる二量体化定数決定  

•結合リチウム(低磁場)と溶媒和リチウム(高磁場)のシグナル強度比からモノマー/二量体比を決定

•既知濃度からモノマー/二量体比を算出し、二量体化定数(Kdim)を算出  

固体NMRおよび可逆ヘリケート評価

•7Li 固体高分解能NMR(SATRAS実験)によりリチウムイオン四重極相互作用を調べた

•リチウム周辺の構造情報を得る

•ジカテコール配位子を用いて圧縮型と伸長型ヘリケートを評価

結果

7Li溶液NMR  

•溶液中で内部リチウムと外部リチウムのシグナルが明確に分離

•シグナル分離(Δδ)は溶媒と置換基に依存

    ex1. アルキルエステル < ベンジルエステル

    ex2. 電子密度の増加に伴いΔδも増加

二量体化定数(Kdim)

•シグナル強度比からKdimを決定

•1H NMRとの良好な一致   

•配位子混合物でも平均Kdimが算出可能

固体NMR

•固体NMRでも内部リチウムと外部リチウムの化学シフトが明確に区別可能

•四重極相互作用から結合の強さや動的挙動が推定可能

圧縮/伸長ヘリケート

•16員環ブリッジ配位子を用いると、圧縮型と伸長型ヘリケートが共存  

•7Li NMRで両種のシグナル強度比から、圧縮/伸長平衡が評価可能  

考察

1: 7Li NMRの有効性

7Li NMRは階層的ヘリケートのモノマー/二量体平衡を簡便に評価できる

配位子混合物に対する平均Kdimの決定も可能

内部/外部リチウム環境の詳細が固体NMRから得られる  

可逆的圧縮/伸長ヘリケートの動的平衡も追跡可能

2: 新たな知見 

ヘリケート内リチウムイオン環境の違いが化学シフトに反映

二量体化定数は配位子置換基や溶媒に大きく依存  

配位子混合物中で最も不安定な配位子がKdimを低下させる

3: 限界点

NMR測定には高濃度試料が必要

混合物のシグナル重なりが解析を困難にする可能性  

圧縮/伸長ヘリケートの動的平衡の解析は定性的

結論

7Li NMRはヘリケートの単量体/二量体平衡を定量的に評価するのに優れた手法

配位子混合物からの平均二量体化定数決定も可能

リチウム周辺の詳細な構造情報が得られる  

動的ヘリケートシステムの評価にも有用

将来の展望

今後、より複雑な系への応用が期待される

Catch Key Points of a Paper ~0002~

論文のタイトル: Late-Stage Saturation of Drug Molecules

著者: De-Hai Liu, Philipp M. Pflüger, Andrew Outlaw, Lukas Lückemeier, Fuhao Zhang, Clinton Regan, Hamid Rashidi Nodeh, Tim Cernak, Jiajia Ma, Frank Glorius

雑誌: Journal of the American Chemical Society

出版年: 2024年

背景

1: 研究の背景

医薬品の多くはベンゼンやピリジンなどの芳香環を含む平面構造を有する

これらの平面構造は合成が容易だが、医薬品としての性質が劣る

立体的な飽和構造の方が溶解性や選択性、代謝安定性に優れている

2: 未解決の問題点

従来の合成法では、芳香環を有する化合物の製造が中心

医薬品開発では芳香環を飽和させた立体構造への変換が望まれている

しかし、複雑な構造を有する既存の医薬品を飽和化する手法がなかった  

3: 研究の目的

既存の医薬品の芳香環を穏和な条件で飽和させる新規手法の開発

多様な医薬品への適用が可能で、製品化された医薬品の性質改善が期待される

方法  

1: 研究デザイン

ロジウム錯体とホウ素還元剤による芳香環の水素化反応

2: 生成物

PubChemデータベースに登録された2.1M種の医薬品様化合物

3: 評価法

生成物の収率、立体選択性、反応の汎用性

核磁気共鳴分光法、質量分析による測定

4: 統計解析

線形回帰分析、化学物性値予測

結果  

1: 反応結果

ベンゼン環やピリジン環を有する多様な医薬品が穏和な条件で飽和化可能

収率は概して良好で、高い官能基許容性と立体選択性を示した

  

2: 実用性の検証結果

プロパノロールやミドスタウリンなど複雑な薬剤の飽和化に成功

環の種類によって適した反応条件が異なることが判明

3:  基質一般性の検証結果

768種の医薬品ライブラリに対して、96穴プレートを用いた反応アレイを実施

平均42.9%の基質が飽和体に変換された驚異的な反応性を示した

考察

1: 今後の応用展開

医薬品の芳香環をsp3富化した飽和構造に変換することが可能に

低分子医薬品の3次元化による薬理活性や物性の改善が期待される

2: 他分野への貢献

計算化学的解析により、飽和化によるログPなど化合物性質の変化を予測

マイクロソーム安定性試験では、一部化合物で代謝安定性の向上を確認

3: 先行研究との比較

既存の全合成ルートに比べ、本手法は段階的に構築された複雑骨格を修飾可能

汎用的な後期飽和化手法として、創薬プロセスに資する可能性が示唆された

4: 限界点

一方で、一部の基質では反応性や選択性に課題が残る

さらなる条件最適化と反応機構解明が、応用範囲拡大に向けて重要

結論

本研究では、既存の医薬品の芳香環を穏和な条件で飽和化する新規手法を確立した

本手法は、創薬プロセスにおける新たな化合物最適化戦略として極めて有用である

将来の展望

得られた飽和医薬品は、従来よりも優れた物性や活性を示す可能性が高い  

反応条件の最適化と適用範囲の拡大により、創薬への更なる貢献が期待される

Catch Key Points of a Paper ~0001~

論文のタイトル: Lewis Acid Decorated Hexacyanodiborane(6) Dianion

著者: Ludwig Zapf and Maik Finze

雑誌: Angewandte Chemie International Edition

巻: e202401681号

出版年: 2024年

背景

1: 研究の背景

Diborane(4)化合物は既によく研究されているが、Diborane(6)ジアニオンについての報告例は少ない

2: 未解決の問題点

Hexacyanodiborane(6)ジアニオン[B2(CN)6]2-は空気安定性があるが、その反応性は詳しく調べられていない

[B2(CN)6]2-は弱配位性アニオンとしての応用が期待されている

3: 研究の目的

Hexacyanodiborane(6)ジアニオンに Lewis 酸を導入し、新規弱配位性ジアニオンを合成

生成物の物性や反応性を明らかにする

方法

1: 研究デザイン

Hexacyanodiborane(6)ジアニオン[B2(CN)6]2-にtris(pentafluorophenyl)boraneを作用させる

2: 生成物

[B2{CNB(C6F5)3}6]2- （1）のカリウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、酸化物オニウム塩 {H(OEt2)2}2・1、トリチルカチオン塩 [Ph3C]2・1

3: 物性評価法

単結晶X線構造解析

NMR、IR、ラマン分光分析

熱分析(DSC)

電気化学測定(CV)

4: 計算化学的検討

密度汎関数法(DFT)による電子構造、結合特性の解析

結果

1: X線構造解析結果

ジアニオン1の構造決定

C≡N結合の短縮化が確認された

2: 分光学的性質

IR、ラマン分光によりC≡N伸縮振動数の大幅な増加を確認

ジアニオン1のトリ-n-オクチルアンモニウム塩のNHプロトン酸性度は、[B(C6F5)4]-を用いた場合と同程度

3: 熱的・電気化学的安定性

1の塩の多くは200℃以下では安定

酸化電位が[B2(CN)6]2-より大幅に正電位側にシフト

考察

1: 弱配位性アニオンの合成

ジアニオン1は分子容積が2000 Å3を超える極めて大きな弱配位性アニオン

電荷が非局在化し、分極率が小さいためにカチオンとの相互作用が弱い

2: C≡N結合の短縮と安定化

Lewis酸であるBCFがC≡N結合に作用し、結合が短縮・強化された

これが酸化電位の正シフトにつながり、より安定化された

3: 反応性の向上

[Ph3C]2・1とEt3SiHの反応により、ジアニオン1から中性のビス(シリル化)体2が生成

[B2(CN)6]2-に比べ反応性が大幅に向上した

4: 限界点

ジアニオン1の溶解性が低い

Et3Si+基の導入は2つまでしか進行せず、完全置換体は得られなかった

5: 先行研究との比較

[closo-B12X12]2- (X=ハロゲン)に比べ大きな弱配位性ジアニオンが得られた

BCF付加体では類例があるが、Diborane(6)化合物への応用は初めて

結論

Hexacyanodiborane(6)ジアニオンに Lewis 酸を導入することで、新規極大型弱配位性ジアニオン1が合成できた

1は熱的・酸化的に非常に安定であり、カチオンの安定化剤として有用

さらに1から新規中性 Diborane(6)化合物2への変換も可能

Diborane(6)化合物の新たな反応場の開拓につながる成果

将来の展望

溶解性の改善による新たな応用展開

他のLewis酸による修飾による物性制御

反応性の詳細な解明と新規変換反応の探索

A Deeper Look at Organic Process Research & Development (OPR&D) - Part 2

 In this issue, we have selected several papers from February's "Some Items of Interest to Process R&D Chemists and Engineers" for in-depth reading.

Photocatalytic C-H alkylation with sulfonylhydrazones

 The first paper is on photocatalytic C-H alkylation with sulfonylhydrazones by Professor Timothy Noël from the University of Amsterdam, the Netherlands. The reaction involves the addition of an alkyl radical to the electrophilic carbon of the aldimine, 4-trifluoromethylsulfonylhydrazone, which is derived from the aldehyde.

The synthesis of the corresponding hydrazine for the synthesis of the substrate 4-trifluoromethylsulfonylhydrazone is straightforward. Simply add hydrazine hydrate (3 equivalents) dropwise to a solution of the corresponding sulfonyl chloride (6 mmol) in 30 mL of THF at 0°C. The N-H bond (ca. 430 kJ/mol) and S-Cl bond (ca. 260 kJ/mol) → S-N bond (ca. 460 kJ/mol) and H-Cl bond (ca. 430 kJ/mol) conversion takes place, with the formation of the H-Cl bond (ca. 430 kJ/mol) being the main driving force. Since hydrazine hydrate (3 equivalents) is used for the generated H-Cl, it is likely that hydrazine hydrochloride is formed. The addition of hydrazine hydrate dropwise at 0°C is recommended to minimize the heat of the neutralization reaction.

For purification, dilute the reaction mixture with ethyl acetate and wash it five times with brine to remove hydrazine hydrochloride. The organic layer is then dried over Na2SO4, filtered, and the solvent is removed under reduced pressure to complete the process.

The key step in the reaction is the addition of an alkyl radical to the electrophilic carbon of the aldimine, 4-trifluoromethylsulfonylhydrazone, which involves the conversion of a C=N bond (ca. 640 kJ/mol) and a C-H bond (ca. 385 kJ/mol) to a C-C bond (ca. 300 kJ/mol) to another C-C bond (ca. 385 kJ/mol) to a C-C bond (ca. 300 kJ/mol) to a C-N bond (ca. 285 kJ/mol) to an H-N bond (ca. 430 kJ/mol). As a rough estimate of the binding energies before and after the addition, there is not much advantage, but as the authors mention, the matching polarity of the radical and the substrate undergoing the addition seems to be the key. In the extreme case presented in the paper, the alkyl radical is nucleophilic, so it adds to electrophilic substrates such as aldimines but not to nucleophilic olefins such as silyl enol ethers. The nucleophilic activity of alkyl radicals derived from THF may be explained by the superconjugation effect of the non-covalent electron pair of oxygen on the orbital of carbon radicals.

Although the substrates are likely to undergo the Shapiro reaction, the use of aldimines without active α-hydrogen as the main substrate and the use of TFT instead of toluene as the solvent may not work if there is a competitor in the radical formation stage.

As for the photocatalyst 4,4'-dichlorobenzophenone, there are more detailed explanations in the paper about why benzophenone is good and energy transfer than mine, so I will leave it there.

https://www.jstage.jst.go.jp/article/yukigoseikyokaishi1943/24/12/24_12_1183/_pdf/-char/ja

http://www9.gunma-ct.ac.jp/staff/nakajima/Lecture/photochem5K/RS_20150701.pdf

http://www9.gunma-ct.ac.jp/staff/nakajima/Lecture/photochem5K/RS_20160613.pdf

I had a slight doubt about the proposed reaction mechanism. When the ketyl radical returns to benzophenone after withdrawing the hydrogen radical from THF, does the hydrazinyl radical, after the addition of the alkyl radical to the electrophilic carbon of the aldimine, withdraw the hydrogen radical from THF? This is the point. I asked the author about this point, and he answered that the key here, too, is the matching of polarity. That is, since the nitrogen-centered radicals of the hydrazinyl species are quite nucleophilic (unlike amidyl radicals, which do not have a carbonyl function like amidyl radicals and are known as HAT agents), they do not cleave the C-H bond in THF via HAT (a polarity non-matching event).

Ugi-type four-component linkage polymerization via intramolecular aza-Wittig ring closure

 Moving on to the next paper, it discusses Ugi-type four-component linkage polymerization via intramolecular aza-Wittig ring closure. The substrates are aromatic aldehydes, secondary amines, (N-isocyanoimino)triphenylphosphorane, and carboxylic acids. Of particular note is (N-isocyanoimino)triphenylphosphorane, which is commercially available, but it can also be synthesized using formic acid hydrazide, carbon tetrachloride, triphenylphosphine, and triethylamine. I tried to come up with a presumptive reaction mechanism on my own, but I included an element in which PPh3 is added to the azo moiety, similar to the Appel reaction and the Mitsunobu reaction. However, there are some parts that are unclear, so I will just use it as a reference.

The original paper presenting the idea of the polymerization reaction can be found here, and the intramolecular aza-Wittig ring closure during the Ugi reaction is a major feature. The use of iminium instead of imine is also an interesting idea, and although the development of this polymerization reaction seems simple, it is fascinating to observe the ingenuity employed in designing the various substrates used. For instance, when dibenzylamine is replaced by diethylamine in P1 and P3, the yield decreases significantly, but the Mw dramatically increases. The Mn, which represents the average molecular weight, also increases. I speculate that this is due to the fact that solubility did not decrease as the molecular weight increased, and the Mw increased because low molecular weight components decreased as a whole. In P2, since glutaraldehyde is used instead of benzaldehyde, the iminium formation simply slowed down, resulting in a slight decrease in the high molecular weight component, which led to a decrease in Mw. I believe that the Mw decreased because the iminium formation simply slowed down.

Indole synthesis using halogen atom transfer (XAT) 

 The following describes an indole synthesis using halogen atom transfer (XAT) with aryl diazonium salts and iodoalkanes, developed by Professor Daniele Leonori of the Technical University of Aachen, Germany. The Fischer indole synthesis requires the preparation of arylhydrazines, which limits substrate generality and functional group acceptability. However, if indole synthesis from aryl diazonium salts becomes possible, this would allow for the use of a wider range of substrates. Aryl diazonium salts can be prepared from aniline using sodium nitrite and an appropriate acid, which greatly expands substrate generality. Aniline derivatives are readily available in the market, making this method potentially useful for a variety of applications.

In the optimization of conditions, tertiary amines were initially considered as reductants. However, a large amount of byproducts resulting from the side reaction of 1 with amines required the use of excess reductants. The authors speculated that some side reaction might have occurred in a Gomberg-Bachmann type mechanism. Due to the possibility of side reactions and the cost-effectiveness of the reductants, the authors ultimately chose to use iron sulfate instead of sodium triacetoxyborohydride.

In my experience, when reactions involving radicals with amines were attempted, they encountered some difficulties. When radicals were involved, the reaction was not as straightforward as anticipated. NMR cannot be used to study radical reactions involving amines. If there is an opportunity, it would be interesting to elucidate the whole picture of radical reactions using amines, making full use of EPR and resonance Raman, among other techniques. This could be tied into a project at the author's company, or the author could return to academia to pursue this topic further.

Iodo-alkanes and iodoarenes are commonly used for SET reactions, but iodine-based substrates have some disadvantages, such as substrate generality and susceptibility to degradation by light. In my opinion, finding a highly generalized methodology that solves these problems would be a significant breakthrough in the field.

Dihydroxylation of olefins using nitroarenes as photoresponsive oxidants

Next, I would like to discuss another method for dihydroxylation of olefins using nitroarenes as photoresponsive oxidants, developed by Professor Daniele Leonori of the Technical University of Aachen, Germany. This study is a derivative of a paper previously reported in Nature, where an ozone decomposition-type reaction of olefins using nitroarene as a photoresponsive oxidant was performed. In this study, diol synthesis was successfully achieved by controlling the reactivity and reducing it without cleavage. This reaction is not only interesting but also attractive because it can replace a reaction that previously required the use of osmium tetroxide, which is extremely poisonous.

In the reaction mechanism section, valuable insight into the photocycloaddition reaction was given, as the syn isomer was obtained as the main product from the dihydroxylation of both (E)- and (Z)-olefins. It is easy to imagine that the reaction of the excited nitroarene triplet biradical is stepwise rather than concerted, as there would be a fast bond rotation that equilibrates to an intermediate with less steric hindrance.

Since the syn diol is preferentially obtained, it would be interesting to utilize the conditions for dynamic epimerization from trans to cis diols reported by David W. C. MacMillan to synthesize diastereodivergent syn and anti diols from olefins in a one-pot reaction. It would be intriguing to synthesize diols with syn and anti diastereodivergent diols in one pot from olefins.

Halogenation of pyridines at the 3-position via a Zincke imine intermediate

The last paper is by Professor Andrew McNally of Colorado State University on the halogenation of pyridines at the 3-position via a Zincke imine intermediate.

To put it simply, this is an awesome reaction. Pyridines are electron-deficient aromatic rings, so halogenation by electrophilic aromatic substitution (EAS) requires harsh conditions. Although the reaction can proceed at high temperatures with strong Brønsted or Lewis acids, it is not practical due to substrate generality and functional group acceptability issues. Another problem is that regioselective isomers are not always obtained selectively, resulting in a mixture. The metalation-halogenation reaction using a strong base is another approach, but this also requires an oriented group to access the 3-position. Consequently, as a practical solution, researchers have developed iridium-catalyzed 3-position selective borylation and silylation through steric hindrance and structural control of the ligand, albeit indirectly via other versatile functional groups. I may have gotten a little carried away and talked too much about my research background.

Against this background, an alternative approach to 3-position-selective halogenation of pyridines has been developed using a ring-opening → halogenation → ring-closing strategy. This reaction is a modification of the classical Zincke ring-opening reaction that converts pyridines to azatriene intermediates (Zincke imines) in a one-pot procedure. The idea of halogenating the aromatic ring while opening and closing it, even with pyridine, is fascinating.

The authors first worked to improve the conventional Zincke ring-opening chemistry by removing the limitations that the pyridine N-activation step required strong reaction conditions and often failed in the presence of a substituent at position 2, and by expanding the generality of substrates for substituted pyridines. A specific solution is the ring-opening of NTf-pyridinium salts, which are readily formed from pyridine and anhydrous triflate (Tf2O) at low temperatures. Toscano et al. also reported ring-opening with Tf2O, but they did not extend this process beyond pyridine and stopped when they observed a mixture of ring-opening products. Using 2-phenylpyridine and a series of aliphatic amines as nucleophiles for ring-opening, they obtained moderate yields of ring-opening products from pyrrolidine, piperidine, and morpholine, as well as diisobutylamine, but ultimately found that dibenzylamine was optimal, yielding the ring-opening products in high yield. By coincidence, dibenzylamine was also optimal in the Ugi-type four-component coupling reaction described earlier.

This Zincke ring-opening chemistry is indeed interesting. When a nucleophile attacks a pyridine, an aromatic nucleophilic substitution reaction typically proceeds, as in the Chichibabin reaction. However, the product is more stable than the intermediate after addition due to the "advantage of recovering aromaticity," which is a characteristic of aromatic reactions. In this case, due to the electron-withdrawing nature of the Tf group, the noncovalent electron pair on the nitrogen of the post-adduct intermediate may not be strong enough to restore aromaticity. Additionally, the use of colidine, which has three methyl groups, as a base is probably a perfect balance between preventing the transfer of Tf groups to the colidine side and the addition of nucleophiles, while not being too strong. The intermediate after the addition has a locally amidine-like skeleton, and if we consider NTf as a leaving group, we can propose a natural reaction mechanism.

After the ring-opening step, iodination and bromination proceed smoothly using halosuccinimide (NXS). The combination of ring-opening and halogenation in one pot, in the presence of TFA, suggests a delicate balance between acidity and basicity is needed to establish ring-opening and ring-closing or further decomposition. 

The authors used DFT calculations to investigate the mechanism and regioselectivity of Zincke imine halogenation by NXS. I am curious about the factors that determine regioselectivity. The authors used B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP///ωB97X-D/6-31+G(d,p) level of theory, including solvent correction by SMD of CH2Cl2. ωB97X is a better function that has been recently used in place of B3LYP and M06 because of its high accuracy in structural optimization. In the structural optimization, ωB97X-D was used, while B3LYP-D3 (BJ) with a long-range correction was used in the energy calculation. It does not seem to be a system where weak interactions are likely to be effective, but it is probably just a precaution. The long-range correction in D is small compared to the computational cost of changing from B3LYP to ωB97X. The pathway for halogenation appears to involve a general electrophilic addition followed by deprotonation, while the pathway assuming an outer-shell electron transfer process has a much higher activation barrier of 34 kcal/mol. As an aside, using Boltzmann's constant to roughly estimate the energy of 34 kcal/mol, we can say that heating at 200°C for 1 hour and at 160°C for 24 hours is required to consume 99% of the raw material.

Regioselectivity in halogenation reactions is often explained in terms of differences in frontier orbital coefficients, atomic charges, or nucleophilic parameters. However, in the current study, the electronic environments at the C3 and C5 positions of Zincke imines did not show significant differences in Fukui f-factor (0.24 vs. 0.25), natural charge (-0.20 vs. -0.22), and HOMO coefficients (both 0.26). Therefore, a different rationale for the high C3 selectivity is needed. The results suggest an irreversible overall reaction with kinetically controlled regioselectivity in all cases of reactions with NCS, NBS, and NIS, with activation barrier energies around 19-22 kcal/mol that are in quantitative agreement with experimental results.

Without going into details, there are two distinct regions that ultimately determine the selectivity. The irreversible C-Hal bond formation step determines the regioselectivity of chlorination and bromination, while the C-I bond formation is reversible, and the second deprotonation step determines the regioselectivity. This means that the second deprotonation step is crucial in determining the regioselectivity.

This is the second in-depth analysis of the OPR&D paper. This time, we did not focus much on the synthesis of SI, but rather on the concept of reaction energies and mechanisms in the paper. It would be a good idea for you to read the paper from your own perspective and try to incorporate various ideas and points of view into your reading.

I'll be happy to help you again soon.

Organic Process Research & Development【OPR&D】を深読み 〜その2〜

　今回は２月のSome Items of Interest to Process R&D Chemists and Engineersから何報かピックアップして深読みしていきます。

　まずは，オランダのアムステルダム大学のTimothy Noël教授のスルホニルヒドラゾン類を用いた光触媒によるC–Hアルキル化の論文です。反応としては，アルデヒドから誘導される4-トリフルオロメチルスルホニルヒドラゾンのアルジミンの求電子性炭素に対するアルキルラジカルの付加です。

　基質の4-トリフルオロメチルスルホニルヒドラゾンの合成に用いる対応するヒドラジンの合成は簡便ですね。ヒドラジン水和物（3当量）を、0℃で30mLのTHF中の対応するスルホニルクロリド（6 mmol）の溶液に滴下して加えるだけです。N–H結合（ca. 430 kJ/mol）とS–Cl結合（ca. 260 kJ/mol）→S–N結合（ca. 460 kJ/mol）とH–Cl結合（ca. 430 kJ/mol）への置換ですね。実際にはヒドラジンとスルホニルなので誤差はあるでしょうが，200 kJ/molほどの強力な発熱反応ですね。H–Cl結合（ca. 430 kJ/mol）ができるのが大きな駆動力になっていそうです。生成したH–Clは，ヒドラジン水和物（3当量）を使っているので，ヒドラジン塩酸塩が生成していそうですね。そのときの中和反応熱もあるので，0℃で滴下して加えているのも納得ですね。

精製は反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、ブラインで5回洗浄してヒドラジン塩酸塩を除去してますね。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して完了です。

　肝心の4-トリフルオロメチルスルホニルヒドラゾンのアルジミンの求電子性炭素に対するアルキルラジカルの付加ですが，C=N結合（ca. 640 kJ/mol）とC–H結合（ca. 385 kJ/mol）→C–C結合（ca. 300 kJ/mol）とC–N結合（ca. 285 kJ/mol）とH–N結合（ca. 430 kJ/mol）への変換ですね。前後の結合エネルギーの概算としては，それほど大きな有利さはないですが，著者らも言及しているように，ラジカルと付加を受ける基質の極性の一致が鍵となっているようです。論文中の極端な例では，今回のアルキルラジカルは求核性なので，アルジミンのような求電子性の基質には付加しますが，シリルエノールエーテルのような求核性のオレフィンには付加しません。THFのα水素の活性については酸素原子の電気陰性度に由来する誘起効果によって説明できますが，THF由来のアルキルラジカルの求核性については，酸素の非共有電子対による炭素ラジカルの軌道への超共役効果でしょうか。

Shapiro反応を起こしそうな基質ですが，用いる基質に活性なα水素を持たないアルジミンを中心に用いている点や，溶媒にもトルエンではなくTFTを用いているのも，ラジカル生成段階で競合するものが存在していると上手くいかないのでしょうね。

光触媒として用いる4, 4′-ジクロロベンゾフェノンについて，なぜベンゾフェノンがいいのかについてや，エネルギー移動については私の解説よりも詳しいものがありますので，そちらに譲ります。

https://www.jstage.jst.go.jp/article/yukigoseikyokaishi1943/24/12/24_12_1183/_pdf/-char/ja

http://www9.gunma-ct.ac.jp/staff/nakajima/Lecture/photochem5K/RS_20150701.pdf

http://www9.gunma-ct.ac.jp/staff/nakajima/Lecture/photochem5K/RS_20160613.pdf

私が推定反応機構で少し疑問に思ったのが，THFから水素ラジカルを引き抜いた後のケチルラジカルがベンゾフェノンに戻るときに，アルジミンの求電子性炭素にアルキルラジカルが付加した後のヒドラジニルラジカルが，THFから水素ラジカルを引き抜てしまうのでは？という点です。この点に関して，著者に質問してみたところ，ここでも極性の一致が鍵となっているとのことでした。すなわち，ヒドラジニル種の窒素を中心としたラジカルは、かなり求核的であるため（アミジルラジカルとは異なり、アミジルラジカルのようにカルボニル機能を持たず、HAT剤として知られている）、HAT（極性非一致事象）を介してTHFのC-H結合を切断することはありません。

　次は，Ugi型四成分連結反応と分子内aza-Wittig閉環による無触媒多成分連結重合反応の論文です。基質としては，芳香族アルデヒド、第二級アミン、(N-イソシアノイミノ)トリフェニルホスホランおよびカルボン酸です。特筆すべきは，やはり(N-イソシアノイミノ)トリフェニルホスホランでしょうか。こちら市販品としても入手可能ですが，ギ酸ヒドラジド，四塩化炭素，トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いて，合成できるようです。推定反応機構を勝手に考えてみましたが，アッペル反応と少し光延反応のようなアゾ部位にPPh3が付加する要素も入れてみましたが，序盤で少し腑に落ちない部分があるので，まぁ参考程度に。


重合反応の着想の元論文はこちらです。ugi反応の途中で分子内aza-Wittig閉環が起きるのが大きな特徴ですね。また，イミンではなくイミニウムを使っているところも個人的には面白い着想だと感じていますが，この重合反応への展開は簡単そうに見えますが，色々と検討している基質などから工夫が伺えて面白いです。例えば，P1とP3でジベンジルアミンからジエチルアミンに変更すると，収率は大幅に低下しますが，Mwが劇的に増えています。一本あたりの平均であるMnも上がっているので，おそらくこれは分子量が増えてきても溶解性が落ちなかったために，低分子量の成分が全体として減ってMwが上昇したのではないかと想像しています。逆にピペリジンを使うと，おそらく溶解性が落ちる方向に働き，MwもMnも下がったのではないかと思います。P2では，グルタルアルデヒドはベンズアルデヒドではなくなったので，単純にイミニウム形成が遅くなったために，高分子量の成分が全体としてわずかに減ってMwが下がったのではないかと想像しています。


　続いて，ドイツのアーヘン工科大学のDaniele Leonori教授のアリールジアゾニウム塩とヨードアルカンを用いたハロゲン原子移動(XAT)を利用したインドール合成です。インドール合成というと，Fischerインドール合成ですが，Fischerインドール合成はアリールヒドラジンを用意しなければならないため，基質一般性や官能基許容性に難がありますが，アリールジアゾニウム塩からインドール合成が可能になれば，アリールジアゾニウム塩はアニリンから亜硝酸ナトリウムと適切な酸を作用させることで用意に調整可能なので，基質一般性が大きく広がりますし，何よりもアニリン誘導体が市販品として豊富にあるので，多様な応用展開が期待できますね。

条件最適化では，還元剤として最初は第三級アミンを検討しましたが，1とアミンの副反応に由来する多量の副生成物と，それに起因して過剰に用いる必要がありました。著者らは，Gomberg−Bachmann型の機構で何らかの副反応が起きたのではないかと推測していましたが，アミンを使ってラジカルが関与する反応をやろうとすると，頻繁にどうにもおかしなことが起きるのですが，ラジカルが関与するとなると，有機化学者お得意のNMRが使えないので，機会があればアミンを使ったラジカル反応の全容をEPRと共鳴ラマンなどを駆使してどこかで解明してみたい気持ちがありますね。なんとか会社のプロジェクトと絡ませてやれないかな。。。化学メーカーじゃないけど笑。あるいはそういうチャンスがあれば，アカデミアの現場復帰もありえるかもしれませんね。まぁなにせ，副反応が起きて反応系が汚くなる点から，ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドや硫酸鉄を検討して，最終的に費用対効果の側面から，硫酸鉄を使用しています。論文で「費用対効果」なんて，あまり目にすることがないので取り上げました。
この手のSET反応全般に言えることですが，ヨードアルカンやヨードアレーンがよく利用されるのですが，ヨード系の基質は基質一般性の問題があったり，光で分解したりとなにかにつけてデメリットがあるので現場の人は嫌がるので，この辺りが解決できる一般性の高い方法論が見つかればブレイクスルーになりそうだという感覚はありますね。

　続いても，同じくドイツのアーヘン工科大学のDaniele Leonori教授のニトロアレーンを光応答性酸化剤として用いたオレフィンのジヒドロキシル化反応です。こちらは以前にNatureで報告されたこちらの論文の派生研究ですね。以前はニトロアレーンを光応答性酸化剤として用いたオレフィンのオゾン分解型の反応を行っていましたが，今回は反応性を制御して開裂しないように還元することで，ジオール合成に成功しています。反応としての面白さもさることながら，従来は猛毒の四酸化オスミウムを用いざるを得なかった反応を代替できるとあって，非常に魅力的な反応ですね。
反応機構のところで，(E)-オレフィンと(Z)-オレフィンのいずれのジヒドロキシル化からも，syn異性体が主生成物で得られたことから，光環化付加反応の貴重な洞察を与えていますね。励起したニトロアレーン三重項ビラジカルの反応が協奏的ではなく，段階的に進んでいることが，立体障害の少ない中間体にに平衡化させる速い結合回転が起きているであろうということから容易に想像できますね。
　syn体のジオールが優先的に得られているので，これ，David W. C. MacMillanの報告していたこちらのトランス体からシス体ジオールへの動的エピメリ化の条件を活用して，オレフィンからワンポットで，syn体とanti体のジアステレオダイバージェントなジオール合成ができたら，面白そうですね。

　最後はコロラド州立大学のAndrew McNally教授のZinckeイミン中間体を介したピリジン類3位のハロゲン化反応の論文です。
端的に言ってめちゃくちゃおもしろい反応ですね。ピリジンは電子不足な芳香環なので，求電子芳香族置換（EAS）反応によるハロゲン化は，過酷な条件を必要とします。強力なブレンステッド酸やルイス酸と高温で反応を進めることができますが，基質一般性や官能基許容性の観点から，現実的ではありません。また，教科書のように位置異性体がきれいに選択的に得られることはなく，位置整体混合物になる点も問題です。他にも，強塩基を用いたメタル化-ハロゲン化反応もアプローチの一つとして考えられますが，3位にアクセスするためには配向基が必要になるので，これもまた同様の問題を抱えています。結果的に，人類は現実的な解決手段として，他の汎用性の高い官能基を介した間接的な方法ではありますが，立体障害や配位子の構造制御によって，イリジウム触媒を用いた3位選択的ボリル化やシリル化を開発しました。ちょっと興奮して研究背景を熱く語りすぎてしまいましたね。
なにせこのような背景から，ピリジンの3位選択的ハロゲン化について，開環→ハロゲン化→閉環の戦略による代替アプローチが今回開発されました。本反応は，ピリジンをアザトリエン中間体（Zincke imines）に変換する古典的なZincke開環反応を改良したもので，ワンポットで行えます。いくらピリジンとはいえ，芳香環を開いて閉じる間にハロゲン化するなんて発想が
すごすぎますね。著者らはまず，従来のZincke開環化学の手法の改善に取り組み，ピリジンN-活性化ステップが強力な反応条件を必要とした点，2位の置換基が存在する場合にしばしば失敗するという制限をとりさり，置換ピリジン類の基質一般性を拡大しました。具体的な解決法として，低温でピリジンと無水トリフラート（Tf2O）から容易に生成するNTf-ピリジニウム塩の開環を利用しています。これにより，反応性中間体として2,6-二置換を除くほとんどの置換パターンにまで基質一般性を拡大しました。ToscanoらもTf2Oによる開環を報告していましたが，このプロセスをピリジン以上に拡張することはなく，開環生成物の混合物を観察したところで止めてしまったようです。2-フェニルピリジンを用いて，開環のための求核剤として一連の脂肪族アミンをした結果，ピロリジン，ピペリジン，モルホリンからはジイソブチルアミンと同様の中程度の収率で開環生成物を得ることができましたが，最終的にはジベンジルアミンが最適で，高収率で開環生成物を得ることができました。そういえば偶然ですが，さっきのUgi型四成分連結反応のときもジベンジルアミンが最適でしたね。
このZincke開環化学，面白いですね。ピリジンに求核剤を作用させると，通常はChichibabin反応のように芳香族求核置換反応が進行しますが，その理由は芳香族反応の特徴である「芳香族性を回復する有利さ」のために，付加後の中間体よりも生成物のほうが安定になります。ところが，今回の場合はTf基の電子求引性のために，付加後の中間体の窒素上の非共有電子対が芳香族性を回復できるほどの力がないのでしょう。また，メチル基を3つも有するcolidineを塩基として用いているのも，colidine側にTf基が移ったり，求核剤が付加するのを防ぎつつ，強すぎないという絶妙なバランスなのだろうなと推測しています。付加後の中間体は局所的に見れば，アミジンのような骨格であり，NTfが脱離基と考えれば自然な反応機構が書けると思います。

開環後は，ハロスクシンイミド（NXS）を作用させれば，ヨウ素化と臭素化はスムーズに進行し，塩素化は結果が芳しくありませんでしたが，塩酸を共存させればワンポットで塩素化と閉環まで首尾よく進行するようです。ヨウ素化と臭素化の場合は，TFAを共存させればワンポットで進行します。これらのことから，開環と閉環あるいはさらなる分解を招くかは，酸性か塩基性かの絶妙なバランスで成立しているようですね。
著者らは，NXSによるZinckeイミンハロゲン化の機構と位置選択性について，DFT計算を行っています。確かに位置選択性が何で決まっているのかは気になるところです。DFT計算のレベルは，B3LYP-D3(BJ)/def2-TZVP//ωB97X-D/6-31+G(d,p)レベルを使って，CH2Cl2のSMDによる溶媒補正を入れていますね。ωB97Xですが，構造最適化の精度が高いということで，B3LYPやM06に代わって最近よく用いられてます。構造最適化ではωB97X-Dを使って，エネルギー計算のところでもB3LYP-D3(BJ)にして長距離補正を入れていますね。あまり弱い相互作用が効きそうな系ではなさそうですが，念の為ということでしょう。Dで入れる長距離補正は，B3LYPからωB97Xに変えることによる計算コストに比べれば小さいですから。ハロゲン化の経路は，一般的な求電子付加に続く脱プロトン化であり，外殻電子移動過程を仮定した経路はは活性化障壁が34 kcal/molとかなり高かったようです。余談ですが，34 kcal/molがどれくらいのエネルギーかをボルツマン定数を使って，大雑把に推定すると，原料を99%消費するために200℃で1時間，160℃で24時間の加熱が必要ということになります。

ハロゲン化における位置選択性は，従来はフロンティア軌道係数，原子電荷，あるいは求核性パラメータの違いで解釈するケースが多いですが，今回はZinckeイミンのC3位とC5位の電子環境は，福井f-係数（0.24 vs 0.25），自然電荷（-0.20 vs -0.22），HOMO係数（ともに0.26）の点で大差がなかったようです。このため，変換における高いC3選択性の別の根拠が必要です。結果的には，NCS，NBS，NISとの反応のいずれのケースでも，速度論的に制御された位置選択性を持つ不可逆な全体反応が示唆され，活性化障壁のエネルギーも実験と定量的に一致する19〜22 kcal/mol程度の値を得ています。

詳細は省きますが，最終的には選択性を決定する2つの異なる領域があり，１つは不可逆的なC-Hal結合形成ステップが，塩素化と臭素化の位置選択性を決定し，も一方はC–I結合の形成は可逆的であり，第二の脱プロトン化工程が位置選択性を決定するということです。

以上で，OPR&Dの深読み第2回でした。今回はあまりSIの合成にまでは踏み込みませんでしたが，論文の反応のエネルギーの考え方や反応機構を中心に深読みしました。みなさんも自分なりの視点を持って論文を深読みできるように，いろんな考え方や視点を取り入れて実践してみるのもいいかもしれません。

それではまた。