Catch Key Points of a Paper ~0217~

論文のタイトル: Reactivities of tertiary phosphines towards allenic, acetylenic, and vinylic Michael acceptors（第三級ホスフィン類のアレン、アセチレン、ビニル系マイケルアクセプターに対する反応性）

著者: Feng An, Jan Brossette, Harish Jangra, Yin Wei, Min Shi, Hendrik Zipse, Armin R. Ofial*

雑誌名: Chemical Science

巻: Volume 15, 18111-18126

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1039/D4SC04852K

背景

1: ホスフィンとマイケル付加

• 第三級ホスフィン (PR₃) のマイケルアクセプターへの付加は、多くのルイス塩基触媒反応において重要なステップである
• ホスフィン触媒反応では、電子不足π系へのホスフィン付加により、双性イオン中間体が生成される
• この中間体は、直接捕捉されるか、様々な求電子試薬との異性化を経て炭素-炭素結合形成反応に利用される
• キラルホスフィン触媒は、これらの変換の不斉バージョンを可能にした

2: 既存の速度論的研究

• ホスフィンとマイケルアクセプターとの付加反応におけるPR₃反応性の体系的な比較は、これまで行われていない
• ホスフィンとマイケルアクセプターとの付加は一般的に可逆反応であるため、速度論的研究が困難だった
• 従来の速度論的研究では、プロトン性溶媒中でのカルボン酸によるプロトン移動が律速段階となり、三次の反応速度を示すことが多かった

3: 本研究の目的

• 本研究では、様々な種類のマイケルアクセプターに対するPR₃反応性の速度論的比較を行うことを目的とする
• 特に、アレン系、アセチレン系、ビニル系マイケルアクセプターに対する10種類のホスフィンの付加反応の速度論を調査する
• これらの知見は、PR₃触媒反応の制御因子を理解し、有機触媒反応の開発に役立つと期待される

方法

1: 実験方法の概要

• 10種類のホスフィンと、5種類のマイケルアクセプター（アクリル酸エチル、アレン酸エチル、プロピオール酸エチル、エテンスルホニルフルオリド、2-ブチン酸エチル）を用いる
• ジクロロメタン中、20℃で反応を行い、分光光度計またはNMR分光法により反応速度を追跡
• 反応中間体の双性イオンを効率的に捕捉するために、適切なプロトン源（コリジニウムトリフラートなど）を用いる

2: プロトン源の選択

• 中間体の双性イオンを捕捉するプロトン源として、コリジニウムトリフラート (CT) を選択
• CTは、研究対象のホスフィンの塩基性度範囲をカバーできるほど酸性度が低く、ホスフィンやマイケルアクセプターの反応性に影響を与えない
• NMR分光法による検討により、CTがジクロロメタン溶液中でホスフィンやマイケルアクセプターと相互作用しないことを確認

3: 速度論的測定

• 反応速度は、擬一次反応条件下で、過剰な反応パートナーを用いて測定
• 吸光度またはNMRシグナル強度の時間変化を、単一指数関数または一次速度式にフィッティングすることで、擬一次速度定数 (k_obs) を求める
• 異なる濃度の過剰な反応パートナーを用いてk_obsを測定し、k_obsと反応パートナー濃度の線形関係から、二次速度定数 (k₂) を算出

結果

1: 相対反応性

• アクリル酸エチル (1) は、ホスフィンに対して比較的弱い求電子剤であることがわかった
• アレン酸エチル (2) とプロピオール酸エチル (3) に対するホスフィンの反応性はほぼ同程度であり、一般的にアクリル酸エチル (1) よりも1～2桁高い
• エテンスルホニルフルオリド (4) は、非常に強い求電子剤であり、1-3よりもはるかに速くホスフィンと反応した

2: ホスフィン反応性の相関

• ホスフィンの反応性は、それらのブレンステッド塩基性度 (pK_aH)、ヨウ化エチルとのS_N2反応における求核性、鉄錯体安定化カルボカチオンに対する求核性 (N_Fe) と相関関係があった
• これらの相関関係は、本研究で得られたホスフィン反応性のデータが、他の求電子剤に対しても一般的に適用可能であることを示唆

3: ホスフィンの求核性と求核脱離能

• ホスフィンのマイケルアクセプターに対する反応速度定数は、ホスフィン-ボラン錯体におけるキヌクリジンによるPR₃置換反応の速度定数 (k^F_B) とも相関関係があった
• これは、最も弱い求核剤であるP(pfp)₃が最も反応性の高い求核脱離基であり、求核性の高いPMe₃やPBu₃ではその逆の関係にあることを示唆

考察

1: DFT計算による解析

• 量子化学計算を用いて、PR₃付加反応の活性化障壁 (ΔG^‡_calc) と反応エネルギー (ΔG_add) を計算した
• 実験的に得られたギブズ活性化エネルギー (ΔG^‡_exp) は、計算されたΔG^‡_calcと良い相関を示した
• これらの結果は、実験で測定された二次速度定数k₂が、電子不足反応パートナーへの初期ホスフィン付加を反映しているという解釈を裏付けている

2: 反応エネルギーと活性化障壁

• ホスフィンのビニル系、アレン系、アセチレン系求電子剤への付加の活性化障壁は、熱力学的駆動力 (ΔG_add) の増加に伴い系統的に減少する
• しかし、これらのホスファ-マイケル付加の遷移状態 (TS) では、生成物安定化効果の30～40%しか反映されていない
• これは、ホスフィン付加反応の速度が、熱力学的安定性だけでなく、反応の固有障壁にも影響されることを示唆

3: 遷移状態の解析

• 遷移状態 (TS) ジオメトリの解析から、PPh₃とマイケルアクセプター間のP–C結合形成は、アクリル酸エチル (1) への付加において、アレン酸エチル (2) やプロピオール酸エチル (3) よりもわずかに進んでいることがわかった
• これは、1へのPPh₃の付加では、2や3との類似の反応よりも遅いTSを示唆

4: 研究の限界点

• 計算では、実験的に得られたΔG^‡_expの20 kJ mol^-1の幅が、DFT計算ではわずか10 kJ mol^-1の幅に圧縮されている
• これは、計算モデルが実験で観察される反応速度のわずかな違いを完全には再現できていないことを示唆

結論

• 本研究では、様々な第三級ホスフィンとマイケルアクセプターとの付加反応の速度論を詳細に調べた
• ホスフィンの反応性は、その構造、ブレンステッド塩基性度、求核性、求核脱離能と密接に関係していることが明らかになった
• これらの知見は、ホスフィン触媒反応の設計と最適化に役立つ可能性がある

将来の展望

• 今後、ホスフィン触媒反応の全サイクルに関する更なる量子化学的研究が必要である
• 特に、実験ではアクセスが困難なステップを計算によって解析することで、これらの多用途反応の系統的な改善に必要な因子を理解することができる

用語集

• マイケル付加: 電子不足オレフィンなどのマイケルアクセプターに対する求核剤の付加反応
• ルイス塩基: 電子対供与体
• ホスフィン: リン原子を中心とする有機化合物
• 双性イオン: 正電荷と負電荷の両方を持つ分子
• 速度論: 化学反応の速度を研究する分野
• ブレンステッド塩基性度: プロトンを受け取る能力の尺度
• 求核性: 電子対を提供して結合を形成する能力の尺度
• 求核脱離能: 結合電子対とともに脱離する能力の尺度
• DFT計算: 分子の電子状態を計算する理論化学的手法
• 遷移状態: 化学反応におけるエネルギーが最大となる状態

Catch Key Points of a Paper ~0216~

論文のタイトル: Aziridine Group Transfer via Transient N-Aziridinyl Radicals（アジリジン基転移を経由した一過性N-アジリジニルラジカル）

著者: Promita Biswas, Asim Maity, Matthew T. Figgins, David C. Powers*

雑誌名: Journal of the American Chemical Society

巻: Volume 146, Issue 45, 30796–30801

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c14169

背景

1: アジリジンの重要性

• アジリジンは、最も小さい含窒素複素環であり、医薬品や天然物によく見られる
• 従来のアジリジン合成法は、[2 + 1] 環化付加または分子内置換化学に基づいている。
• これらの方法では、アジリジンを非環状前駆体から構築する
• アジリジンは重要な合成構成要素であり、さまざまな有機小分子治療薬や天然物において求電子性薬物動態を示す

2: 既存合成法の限界

• 既存の方法では、無修飾基質へのアジリジン転移は困難である
• 多くの場合、C–N結合開裂を伴う
• 例えば、N-アルキル化や金属触媒によるC-Nクロスカップリング反応では、生成物として1,2-アミノ官能基化生成物が得られることが多い
• C-H結合やオレフィンなどの比較的官能基化されていない基質に、そのままアジリジンを転移させる方法は現在存在しない

3: 本研究の目的

• 本研究では、アジリジンフラグメントをそのまま転移させる新しい手法を開発することを目指す
• そのために、N-アジリジニルラジカルを反応中間体として用いる
• N-アジリジニルラジカルは、N-ピリジニウムアジリジンの還元的活性化によって生成されると考えられる
• これにより、オレフィンへのアジリジン転移を可能にする新しい合成手法の開発が期待される

方法

1: アジリジニルラジカルの生成

• N-ピリジニウムアジリジンを前駆体として用いる
• 光触媒としてIr(ppy)₃、還元剤としてトリエチルアミンを用いる
• 青色LED照射下、アセトニトリル溶液中で反応を行う
• これらの条件下で、N-ピリジニウムアジリジンのN-N結合が還元的に活性化され、N-アジリジニルラジカルが生成される

2: オレフィンへのアジリジン転移

• 生成したN-アジリジニルラジカルを、オレフィンと反応させる
• 酸素雰囲気下で反応を行うことで、1,2-ヒドロキシアジリジン化生成物が得られる
• 添加剤として臭化リチウムを用いることで収率が向上する
• 様々な置換基を持つスチレン誘導体に対して、アジリジン転移反応が進行することを確認する

結果

1: 様々なオレフィンを用いた反応

• 電子供与基を持つスチレン誘導体（4-メチル、4-メトキシ）は、中程度の収率で1,2-ヒドロキシアジリジン化生成物を与えた
• 電子求引基を持つスチレン誘導体（4-ニトロ）は、高収率で1,2-ヒドロキシアジリジン化生成物を与えた
• 複素環を含むスチレン誘導体（4-ビニルピリジン）も、アジリジン転移反応に適応可能であることがわかった

2: 様々なアジリジン前駆体を用いた反応

• 電子求引基を持つN-ピリジニウムアジリジンは、高収率でアジリジン転移生成物を与えた
• 電子供与基を持つN-ピリジニウムアジリジンは、中程度の収率でアジリジン転移生成物を与えた
• 医薬品骨格から誘導されたN-ピリジニウムアジリジンも、アジリジン転移反応に利用できることがわかった

3: 脂肪族オレフィンを用いた反応

• シクロヘキセンから誘導されたN-ピリジニウムアジリジンを用いた場合、収率は中程度であった
• エチレンから誘導されたN-ピリジニウムアジリジンを用いた場合、収率は低かった

考察

1: N-アジリジニルラジカルの特性

• DFT計算により、N-アジリジニルラジカルは平面構造をとり、不対電子はp軌道上に存在することが示唆された
• ラジカル捕捉実験により、N-アジリジニルラジカルが実際に反応中間体として生成していることが確認された
• これらの結果は、N-アジリジニルラジカルが求電子的な反応性を示すことを支持している

2: 反応機構

• 光触媒からN-ピリジニウムアジリジンへの一電子移動により、N-アジリジニルラジカルが生成される
• N-アジリジニルラジカルはスチレンと反応し、ベンジルラジカルを生成する
• ベンジルラジカルは酸素と反応し、1,2-ヒドロキシアジリジン化生成物を与える

3: 先行研究との関連

• 従来のアジリジン合成法とは異なり、本手法はアジリジン環の開環を伴わない
• N-中心ラジカルのオレフィンへの付加反応に関する既存の研究と一致する結果が得られた
• N-アジリジニルラジカルが合成化学における新しい反応中間体であることを示した

4: 研究の限界点

• 脂肪族オレフィンを用いた場合の収率は、スチレン誘導体と比較して低い
• 反応条件の最適化により、更なる収率の向上が期待される
• 反応機構の更なる詳細な解明が必要である

結論

• N-アジリジニルラジカルを用いた新しいアジリジン転移反応を開発した
• 本手法は、様々な置換基を持つオレフィンに対してアジリジンを導入することを可能にする

将来の展望

• 今後、触媒系の改良や反応条件の最適化により、更なる収率の向上と基質適用範囲の拡大が期待される
• 本研究の成果は、アジリジンを含む機能性有機分子の合成に新たな可能性をもたらす

用語集

• アジリジン: 含窒素三員環化合物
• N-アジリジニルラジカル: アジリジンの窒素原子上に不対電子を持つラジカル種
• 光触媒: 光エネルギーを吸収して化学反応を促進する触媒
• DFT計算: 分子の電子状態を計算する理論化学的手法
• ラジカル捕捉実験: ラジカル種を捕捉剤と反応させて検出する実験

Catch Key Points of a Paper ~0215~

論文のタイトル: A Highly Sterically Encumbered Boron Lewis Acid Enabled by an Organotellurium-Based Ligand（有機テルル系配位子によって実現した高度に立体障害のあるボロンルイス酸）

著者: Daniel Wegener, Alberto Pérez-Bitrián, Niklas Limberg, Anja Wiesner, Kurt F. Hoffmann, and Sebastian Riedel*

雑誌名: Chemistry - A European Journal

巻: Volume30, Issue36, e202401231

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1002/chem.202401231

背景

1: ボロンルイス酸の重要性

• ルイス酸性を持つホロン化合物は、有機化学および有機金属化学において幅広い用途を持つため、化学において遍在している
• 特に、トリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン (B(C₆F₅)₃、'BCF') は、高いルイス酸性と高い立体障害を併せ持つ
• BCFは、メタロセン系重合触媒の活性化剤として、また有機合成における一般的な触媒としてよく知られている
• 高い立体障害のため、かさ高い塩基の存在下で様々な小分子を活性化するフラストレイテッドルイスペア (FLP) 化学において特に有名である

2: ルイス酸性の調整

• ボロン中心におけるより高いルイス酸性と立体障害を目指したBCFの改質は、常に有益な研究分野
• ボロン中心のルイス酸性をさらに調整するために、B原子とC原子の間に電気陰性度の高い酸素スペーサーを付加することが適切な戦略である
• この戦略により、BCFと比較してより硬いルイス酸であるB(OC₆F₅)₃が得られる。

3: 本研究の目的

• 特に強いルイス酸の形成を可能にするもう一つのO-供与性配位子は、ペンタフルオロオルトテルレート基 (テフレート、OTeF₅)である
• テフレート基はしばしばフッ化物の嵩高い類似体と考えられているが、この部分によって生じる立体障害は、OC₄F₉、N(C₆F₅)₂、OC(C₆F₅)₃のような他の一般的なO-またはN-供与性配位子と比較して小さい
• 本研究では、かさ高いアリール基を含むテフレート誘導体 [cis-PhTeF₄O]^- および [trans-(C₆F₅)₂TeF₃O]^- (OTeF₃(C₆F₅)₂と簡略化) を用いて、高度に立体障害のあるルイス酸を合成することを目的とする

方法

1: B[OTeF₃(C₆F₅)₂]₃の合成

• まず、出発物質であるtrans-(C₆F₅)₂TeF_４をアセトニトリル/水混合物 (MeCN中15% v/v H₂O) 中で室温で一晩攪拌することにより、HOTeF₃(C₆F₅)₂ (1) を合成
• 次に、ジクロロメタン中において、BCl₃またはBCl₃·SMe₂と3当量の1を反応させることにより、ルイス酸B[OTeF₃(C₆F₅)₂]₃ (3) を定量的に合成
• 化合物3は、300℃までの著しく高い熱安定性を示す

2: ルイス酸性および立体障害の評価

• 理論計算および実験的手法を用いて、化合物3のルイス酸性と立体障害を評価
• ガス相フッ化物イオン親和性 (FIA) をBP86-D3BJ/def2-SVPレベルの理論を用いて計算
• グローバル求電子性指数 (GEI) を、HOMOおよびLUMOエネルギーを適用して計算
• Gutmann-Beckett法を用いて、ルイス酸性を実験的に評価
• FinzeとRadiusによって提案された方法に従って、立体プロファイルを決定

3: 配位子移動反応性の評価

• 化合物3のOTeF₃(C₆F₅)₂基のフッ化物化合物への移動反応性を評価
• 化合物3を遊離フッ化物源として作用する[NMe₄]Fと反応させ、[BF₄]^- と遊離アニオン[OTeF₃(C₆F₅)₂]^- の生成を観察
• 化合物3を不安定なフッ化物配位子を含む遷移金属錯体 [PPh₄][(CF₃)₃AuF] および典型元素化合物と反応させる
• 生成物をNMR分光法、ESI-MS、および単結晶X線回折を用いて同定

結果

1: ルイス酸性と立体障害

• 化合物3は、463 kJ mol^-１の計算されたFIA値を持つ強いルイス酸
• この値は、B(OC₄F₉)₃ (437 kJ mol^-１) およびB(C₆F₅)₃ (454 kJ mol^-１) の値を超えており、SbF₅ (487 kJ mol^-１) によって与えられるルイス超酸性の閾値に近い
• OTeF₃(C₆F₅)₂配位子は、文献で知られているボロン中心における最大の立体障害の一つを提供

2: ピリジンとの親和性

• 化合物3は、より強いルイス塩基であるピリジンと安定な付加物を形成
• 等温滴定熱量測定 (ITC) を用いて、B(OTeF₅)₃と比較して、化合物3のピリジンに対する親和性を決定した
• 化合物3とピリジンの反応に対する親和性定数K_Aは、(1.23±0.16)·10⁴であった
• これは、B(OTeF₅)₃で観察された親和性 (K_A = (1.69±0.13)·10⁵) よりも低い

3: 配位子移動反応性

• 化合物3は、[NMe₄]Fと反応して[NMe₄][OTeF₃(C₆F₅)₂] (5) を形成し、[BF₄]^-を放出
• 化合物3は、[PPh₄][(CF₃)₃AuF]と反応してAu(III)錯体[PPh₄][(CF₃)₃Au(OTeF₃(C₆F₅)₂)] (6) を形成
• さらに、化合物3を用いて、超原子価ヨウ素Togni型化合物7を調製

考察

1: 新規ルイス酸の特性

• 新しいボロン系ルイス酸B[OTeF₃(C₆F₅)₂]₃ (3) は、BCl₃またはBCl₃·SMe₂とHOTeF₃(C₆F₅)₂ (1) から容易に合成された
• このルイス酸の注目すべき特性の一つは、300℃までの特に高い熱安定性である
• 立体プロファイルの評価により、OTeF₃(C₆F₅)₂配位子が文献で知られているボロン中心で最も大きな立体障害の一つを引き起こすことが明らかになった

2: ルイス酸性の比較

• 理論計算 (FIA, GEI) および実験的方法 (Gutmann-Beckett, ν(CN)) により、化合物3のルイス酸性はB(C₆F₅)₃に匹敵し、関連するB(OTeF₅)₃よりもわずかに低いことが確認された
• ITCを用いて化合物3のピリジンに対する親和性を評価したところ、関連するテフレート種4よりも低い親和性定数が明らかになった
• B(OTeF₅)₃自体の親和性は、BCFで得られた値に匹敵する

3: 配位子移動反応

• さらに、この新しい化合物を配位子移動試薬として容易に使用できることが、[NMe₄]Fと反応させて[NMe₄][OTeF₃(C₆F₅)₂] (5) を形成することで初めて実証された
• 対応するフルオロ誘導体から始めて、同様の手順に従って、化合物3をAu(III)種[PPh₄][(CF₃)₃Au(OTeF₃(C₆F₅)₂)] (6) の合成、および超原子価ヨウ素Togni型化合物7の調製に使用

結論

• 有機テルル系配位子によって実現した高度に立体障害のある新しいボロン系ルイス酸B[OTeF₃(C₆F₅)₂]₃ (3)を合成した
• 化合物3は、B(C₆F₅)₃に匹敵する高いルイス酸性と、文献で知られているボロン中心で最も大きな立体障害の一つを併せ持つ
• さらに、フッ化物化合物に対する配位子移動反応性を示し、Au(III)錯体や超原子価ヨウ素種の合成に利用できる
• これらは高いルイス酸性と立体障害のユニークな組み合わせと、基移動能力を伴うため、確立されたボロン系ルイス酸の現実的な代替手段として登場し、優れた挙動を提供する可能性がある

将来の展望

• この新しいルイス酸は、確立されたボロン系ルイス酸の代替となり、FLP化学などの分野でさらなる応用が期待される

Catch Key Points of a Paper ~0214~

論文のタイトル: One-Pot Synthesis of Guanidinium 5,5′-Azotetrazolate Avoiding Isolation of Hazardous Sodium 5,5′-Azotetrazolate（危険なナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの単離を避けるグアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートのワンポット合成）

著者: Miroslav Labaj, Zdeněk Jalový,* Robert Matyáš, Jiří Nesveda, Jakub Mikulášťík, and Adam Votýpka

雑誌名: Organic Process Research & Development

巻: Volume 28, Issue 11, 4091–4098

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00364 

背景

1: アゾテトラゾレートの用途

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物 (Na2AzT·5H2O) は、様々なアゾテトラゾールエナジー塩の出発物質として使用される
• 鉛フリーの一次爆薬や安全システムの膨張剤として使用される
• 特に、グアニジニウムアゾテトラゾレート (GZT) は、エアバッグや消火剤として使用される

2: グアニジニウムアゾテトラゾレート (GZT) の重要性

• GZTは、優れた化学的安定性と機械的刺激に対する非感受性から、高窒素アゾテトラゾレートの中で最も適している
• エアバッグ やシートベルトプリテンショナー などの安全システムのガス発生剤として幅広く応用されている
• 花火への添加剤、赤外線デコイの成分、高性能ハイブリッドロケット燃料への添加剤など、他の用途にも使用される

3: 研究の課題

• GZTは、通常、中間体であるナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートから調製される
• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物は、より感受性の高い形に容易に変化するため、取り扱いに危険が伴う
• 本研究では、五水和物が低水和物に変化する条件と、それらの機械的刺激に対する感受性に焦点を当てる
• 危険なナトリウム塩の単離を必要としない、GZTのワンステップ製造プロセスを開発することを目的とする

方法

1: ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの感受性評価

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートとその水和物の、衝撃および摩擦に対する感受性を測定
• 感受性は、衝撃エネルギーと摩擦力に対する開始確率の依存性として表す
• 測定物質の結晶のサイズと形状を考慮 (五水和物：130−1100 μm、二水和物：90−600 μm、無水物：120−800 μm)
• 結果を、一次爆薬である雷酸水銀 (MF) および高爆発性である四硝酸ペンタエリトリトール (PETN) の感受性と比較

2: ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート水和物の変化

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物の結晶水の損失に影響を与える要因を調査
• 温度、空気湿度、使用される溶媒の影響を評価
• 示差熱分析 (DTA) および熱重量分析 (TG) を用いて、温度上昇による結晶水の損失を調査

3: グアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートのワンポット合成

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートを単離することなく、グアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートをワンポットで合成する新しい方法を開発
• 最初のステップは、公表されている方法に基づいてナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートを調製
• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートを温かい反応混合物に溶解させたまま、塩酸グアニジンを添加して、グアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートを直接沈殿させる
• 様々な条件下でのグアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートの収率を評価

結果

1: 衝撃感受性

• 無水塩と二水和物のナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの衝撃感受性曲線を、雷酸水銀 (MF) および四硝酸ペンタエリトリトール (PETN) と比較した結果、ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物は、衝撃に対して完全に非感受性だった
• 二水和物の衝撃感受性はPETNの半分だったが、無水塩はPETNよりもわずかに感受性が高かった
• グアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレート (GZT) は、衝撃に対して完全に非感受性だった

2: 摩擦感受性

• 無水塩と二水和物のナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの摩擦感受性曲線を、雷酸水銀 (MF) および四硝酸ペンタエリトリトール (PETN) と比較した結果、ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物は、摩擦に対して完全に非感受性ではなかった (過去の文献では、非感受性であると報告されている例もある)
• 二水和物の感受性は非常に高く、PETNに近い値を示した
• 無水塩は摩擦に対して非常に感受性が高く、その感受性は雷酸水銀よりも高かった
• GZTは、摩擦に対しても完全に非感受性だった

3: ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート水和物の変化

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物のDTAおよびTGサーモグラムは、様々な水和物の出現領域を示した
• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物のDTAおよびTGサーモグラムから、二水和物の生成は55℃で起こり、3つの水分子が脱離することが示された
• さらなる脱水は120℃で起こり、無水物が生成された
• 分解は220℃で起こり、爆発を伴った

考察

1: ナトリウム塩の危険性

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート二水和物と無水物は、どちらも感受性の高い物質
• これらの物質の取り扱いと保管は危険であり、他の爆発物と同じリスクがある
• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレート五水和物は、温度上昇、低湿度、有機溶媒の影響により、二水和物または無水塩に変化する可能性がある
• これらの変化により、物質は機械的刺激に敏感になり、取り扱いの安全性が損なわれる

2: ナトリウム塩の状態監視の重要性

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの状態は、保管および取り扱い中に定期的に監視する必要がある
• 結晶水に関連する変化は、赤外分光法、熱分析法、またはカールフィッシャー法によって認識することが可能
• 赤外分光法は、ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの水和物形態を識別するための迅速かつ簡単な方法

3: ワンポット合成の利点

• 本研究では、5-アミノテトラゾールと塩酸グアニジンから、ワンポットプロセスでグアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートを調製する方法を開発した
• このワンポット合成により、危険なナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートの単離を回避することが可能
• 合成は迅速かつ安全であり、収率はナトリウム塩を経由する従来の2段階プロセスよりもさらに高い

4: 今後の研究と応用

• グアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートは、他のアゾテトラゾレート塩の出発物質として使用することが可能
• 5,5′-アゾテトラゾレートの亜鉛塩と銀塩の合成に成功

結論

• ナトリウム 5,5′-アゾテトラゾレートは、取り扱いの安全性を高めるために、保管および取り扱い中に注意深く監視する必要がある
• 危険なナトリウム塩を回避し、取り扱いの安全なGZTを他の5,5′-アゾテトラゾール塩の出発物質として使用することを推奨
• 本研究で開発されたグアニジニウム 5,5′-アゾテトラゾレートのワンポット合成は、迅速、安全、高収率であり、この分野に大きく貢献する

将来の展望

• 今後の研究では、他の金属塩の合成と特性を調査する必要がある

Catch Key Points of a Paper ~0213~

論文のタイトル: Mechanistic differences between linear vs. spirocyclic dialkyldiazirine probes for photoaffinity labeling（線形 vs. スピロ環状ジアルキルジアジリンプローブの光親和性標識における機構的差異）

著者: Jessica G. K. O'Brien, Louis P. Conway, Paramesh K. Ramaraj, Appaso M. Jadhav, Jun Jin, Jason K. Dutra, Parrish Evers, Shadi S. Masoud, Manuel Schupp, Iakovos Saridakis, Yong Chen, Nuno Maulide, John P. Pezacki, Christopher W. am Ende,* Christopher G. Parker* and Joseph M. Fox*

雑誌名: Chemical Science

巻: Volume 15, 15463-15473

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/ 10.1039/d4sc04238g

背景

1: 光親和性標識とは？

• 光親和性標識は、生細胞において、低分子リガンドとその標的との相互作用を調べるために広く使われている技術
• 光親和性プローブは、リガンドを濃縮ハンドル（例：アルキンやビオチン）と光反応性基に結合させることで構築される
• 光反応性基は、励起されると、近傍の標的を捕捉できる短寿命の反応性中間体を生成

2: 従来の光親和性プローブの課題

• 古典的なベンゾフェノン、アリールアジド、アリールジアジリンに基づくプローブは、好ましい架橋速度を示しますが、その大きなサイズと疎水性のために、プローブの物理化学的特性が支配的になる
• 理想的な光親和性プローブは、親プローブとほぼ同じ透過性と結合特性を示し、光分解時に高収率と非常に速い反応速度で標的と架橋し、それによって標的とインタラクトームの効果的なマッピングを可能にする

3: ジアルキルジアジリンの登場

• 最小限のサイズと好ましい物理化学的特性を持つため、ジアルキルジアジリンは、細胞内相互作用の光親和性プローブとして台頭してきた
• これらには、低分子とタンパク質の相互作用、薬物、天然物、フラグメント、タンパク質間相互作用、核酸とタンパク質の相互作用、代謝オリゴ糖工学、脂質とタンパク質の相互作用、生体膜の研究などが含まれる

方法

1: 研究デザイン

• 線状ジアジリンとスピロ環状シクロブタンジアジリンの光化学的挙動の違いを、in vitroおよびin vivo実験を用いて調査

2: 化合物合成

• メカニズム研究のための標準物質として、メチレンシクロプロパン、シクロブテン、ビシクロブタン、シクロブチルメチルエーテルのベンジルエステルおよびベンジルアミド類縁体を調製
• アルキン官能基化スピロ環状ジアジリンに基づく一連のプローブを合成: N-(プロピニル)-1,2-ジアザスピロ[2.3]ヘキサ-1-エン-5-アミン および 5-プロピニル-1,2-ジアザスピロ[2.3]ヘキサ-1-エン-5-カルボン酸 

3: 光分解実験

• シクロブタンジアジリン誘導体の光分解生成物を特性評価するために、様々な条件下で光分解実験を実施
• メタノール (MeOH) 中でのジアジリンの光分解により、カルベン中間体の存在を示唆する生成物を得る

4: 生細胞標識実験

• 線状ジアジリンとシクロブチルジアジリンに基づく一連のフラグメントプローブを用いて、生細胞における両者のプロテオミクスプロファイルを比較評価
• HEK293T 細胞を様々な濃度のプローブ化合物で処理し、UV 照射を実施
• 細胞を溶解し、タンパク質結合プローブを銅触媒アジド-アルキン 1,3-双極子環化付加反応によりテトラメチルローダミンに結合させる

結果

1: シクロブタンジアジリンの光分解によるカルベン生成の証拠

• シクロブタンジアジリン誘導体の光分解により、メチレンシクロプロパンとシクロブテンが生成され、これはカルベン中間体の生成と一致する結果だった
• テトラメチルエチレン (TME) 存在下でのシクロブタンジアジリンの光分解により、カルベン捕捉付加体が形成された
• これらの結果は、シクロブタンジアジリンが光分解時にカルベン中間体を生成することを示唆

2: ジアゾシクロブタンの反応性

• ジアゾシクロブタンは、水と急速に反応し、タンパク質アルキル化剤として機能することが明らかになった
• ジアゾシクロブタンは、365 nm の光照射条件下ではシクロブチリデンへの有意な前駆体ではなかった

3: 生細胞における線状ジアジリンとシクロブタンジアジリンの標識効率の比較

• シクロブチルジアジリンは、生細胞ケモプロテオミクス実験において、線状ジアルキルジアジリンと比較してタンパク質捕捉効率が低いことを示した
• ゲルベースのプロファイリングと定量的 MS ベースのプロテオミクス解析により、シクロブタンジアジリンプローブで処理したサンプルでは、対応する線状ジアジリンプローブで処理したサンプルと比較して、標識が大幅に減少していることが明らかになった

考察

1: シクロブタンジアジリンの光化学

• シクロブタンジアジリンの光分解は、線状ジアジリンとは異なり、カルベン化学が大きく寄与し、ジアゾ化学の寄与は少ないことを示している
• メチレンシクロプロパン生成物の生成は、非ジアジリン前駆体から形成されたシクロブチリデンの初期の研究で観察されたように、カルベン機構が寄与していることを示唆している[ref1, 2, 3, 4, 5, 6]

2: ジアゾシクロブタンの役割

• ジアゾシクロブタンは、シクロブタンジアジリンの光分解における重要な中間体ではないと考察
• 線状ジアジリンは、タンパク質の標識にも関与する比較的長寿命のジアゾアルカンを生成する可能性がありますが、シクロブタンジアジリンはジアゾ生成物が最小限に抑えられ、標識は主にカルベン機構を介して行われる

3: 線状ジアジリンとシクロブタンジアジリンの標識プロファイルの違い

• 線状ジアジリンは、ジアゾアルカン中間体を介した標識により、全体的な標識レベルが高くなる
• シクロブタンジアジリンは、主にカルベン機構を介して標識するため、全体的な標識レベルは低くなりますが、バックグラウンド標識レベルも低くなる

結論

• 線状ジアジリンとシクロブタンジアジリンの光化学的挙動の違いを明らかにした
• シクロブタンジアジリンは、線状ジアジリンと比較して、カルベン化学への寄与が大きく、ジアゾ化学への寄与は少ないことが示された

将来の展望

• この知見は、光親和性標識プローブの設計と応用に重要な意味を持つ
• シクロブチリデン中間体の高い反応性と短寿命を考慮すると、シクロブタンジアジリンは、標識の半径が特に重要な考慮事項である低分子標的同定などのアプリケーションで特に役立つ