A Deeper Look at Organic Process Research & Development (OPR&D) - Part 1

Have you been reading Organic Process Research & Development?

Although I have not become a process chemist, I have learned a lot from OPR&D and have been reading it since I was a student. I would like to share with you some of the articles in the "Most Read" or "Some Items of Interest to Process R&D Chemists and Engineers", which is a compilation of articles by Dr. John Knight that I think chemists should read.

Today's article is co-authored by Mr. Masatoshi Yamada of the Pharmaceutical Research Division of Spera Pharma, Inc., members of the API team of the CMC Research Division, and members of Tohoku University.

The article describes an efficient and scalable asymmetric total synthesis of (-)-Emetine with pharmaceutical grade quality, which is the first multigram scale synthesis. The starting material is inexpensive homoveratrylamine (3,4-dimethoxyphenethylamine), which is surprising to see again at the end of the process.

According to Wikipedia, the synthesis of 3,4-dimethoxyphenethylamine is done by using vanillin or its methylated form as a starting material, condensation with acetic acid to increase carbon, hydrogenation to the double bond, and Hofmann rearrangement. Another route is the reduction from the Henry reaction using nitromethane.

The synthesis starts with the one-pot intramolecular SEAr reaction from imine formation of the terminal amine to produce 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline. This reaction is named the Pictet-Spengler reaction and uses electrophilic carbons produced by the decomposition of hexamethylenetetetramine (HMTA) under the acidic conditions used in the Duff reaction. The order of adding HMTA and TFA should be reversed if you want to proceed with the Friedel-Crafts type reaction favorably. In addition to the neutralization of TFA by the amino group of the raw material, even if HMTA reacted with TFA, there would still be a sufficient amount of TFA remaining to start heating. The remaining 0.3 equivalents of HMTA were added in three separate additions, and the final yield, including purification, was nearly 70%, so it seems safe to assume that HMTA provided the electrophilic carbon at least twice.

The asymmetric allylation of 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline shows the dark side of scale-up. The reaction went well on a scale of about 130 g. When they increased the amount of catalyst and ligand further and ran the reaction on a 2 kg scale, they encountered several issues, such as the appearance of byproducts, a decrease in enantioselectivity, and difficulty in controlling the reaction temperature. These issues were resolved by optimizing the reaction conditions and using a different catalyst and ligand.

Authors have successfully functionalized the terminal allyl group using a second-generation Grubbs catalyst for an olefin metathesis reaction with ethyl acrylate. The nitrogen functional group is useful as it can be converted into an organic salt every time it is isolated.

The benzoquinolizidine skeleton is constructed through the Michael addition of a secondary amine of tetrahydroisoquinoline to an α,β-unsaturated ketone, followed by intramolecular cyclization. In this process, the Michael addition with the easily polymerizable methyl vinyl ketone is controlled by neutralizing the hydrochloride salt of the raw material from the previous isolation process with exactly one equivalent of triethylamine. In the subsequent intramolecular cyclization, pyrrolidine is added to deprotonate the α-hydrogen of the ketone, and the reaction proceeds in a one-pot fashion.

The remaining ketone is reduced with sodium borohydride, but the reduction also competes with the intramolecular condensation of the alcohol and ester resulting from the reduction, forming a lactone. This is not surprising, especially since concentration during the post-processing process can be problematic. Therefore, tosyl alcohol is protected by adding anhydrous tosylate and then isolated as a tosylate. This is a smart approach.

After removing the tosyl group by hydrogenation, hydrolyzing the ester, and activating with pivalic acid chloride and triethylamine, condensation with homoveratrylamine, which also appeared first, forms an amide. Here, an intramolecular SEAr reaction is carried out using phosphoryl chloride to form an imine from the amide, which is famous for the Vilsmeier-Haack reaction, to produce an electrophilic carbon, resulting in the Bischler-Napieralski reaction.

Finally, the target compound is obtained by reducing the imine through the Noyori asymmetric hydrogen transfer reaction.

How was it? The last part was a bit of a rush, but I think it is good to read OPR&D in depth to learn a lot.

How to make organic single crystals - Part 1

How do you look at molecules?

The author specializes in organic synthesis, but I am really interested in visualizing molecular structures through X-ray crystallography.

I usually imagine molecular structures in my mind from information such as NMR.

In recent years, it is also possible to look at molecular structures in isolated systems by calculation.

This is exciting, but X-ray crystallography enables us to view not only the structure of a single molecule, but also the beautifully organized arrangement of molecules in the solid phase.

The aesthetic beauty of the unnatural alignment, which is a product of weak intermolecular forces, is indescribable, and stands in stark contrast to nature's ruthless law of increasing entropy.

However, X-ray crystallography is not easy.

Single crystals are required to view molecular structures in X-ray crystallography.

Once the technique is mastered, it doesn't take much effort, and if you enjoy it, you may even become as eager to grow single crystals as the author.

This time, I would like to discuss how to grow single crystals.

For me, making crystals is a nice break from my busy schedule because I can do it while waiting for concentration of reaction mixture or 13C NMR.

The reason I chose the title "organic single crystals" is because I believe that those in the inorganic field have know-how in the inorganic field.

I hope you will refer to it as the know-how in the organic field.

The availability of results from X-ray crystal structure analysis can enrich not only laboratory discussions but also academic presentations.

Why not take a photograph of the target compound you have synthesized and purified with your own hands?

Well, that's enough of the long preamble.

I would like to introduce how to make a single crystal.

The flow is as follows

1. Purify the sample

↓

2. Perform solubility test

↓ 

3. Single crystal preparation

It's easy, isn't it? (Once you get the hang of it, you may even skip the solubility test in STEP 2.)

1. Purify the sample

This is the process of removing dust from a chemically purified sample.

• Filtration using a syringe filter

This is easy. If you have the time, I highly recommend this method. 

Please be careful of the dust in the container to be filtered.

http://www.monotaro.com/s/c-85732/?sort=price

• Filtration during heat

If you can afford it, this method is preferable. 

If you are lucky, single crystals may be formed from the filtrate as it is, so you must act quickly.

*Make sure that the funnel and the flask to receive the filtrate are as dust-free as possible to avoid missing any chance opportunities.

2. Perform a solubility test

You only need a few milligrams of the sample in a vial to roughly determine the degree of solubility (dissolves easily, dissolves when heated, does not dissolve when heated).

As mentioned earlier, if you already know the solubility to some extent or have dealt with a sample with a similar structure before, you may skip this test.

Non-polar solvent

Protic polar solvent

Non-Protic Polar Solvents

Benzenes (non-polar and polar)

can be used.

*By attempting to grow single crystals in a single solvent system without changing the sample used for the solubility test, you can determine the solubility of the sample in that solvent system. This will give you a rough idea of the solvents' tendency to form crystals and the type of crystals they produce.

 3. Single crystal preparation

Finally, it is time to fabricate single crystals.

Generally, a sample of about 1 mg is sufficient for one examination.

Even if the sample has poor solubility, it can still be used if it dissolves even a little.

Microtubes or small vials are used as containers.

• Simple precipitation

Simple precipitation is easy to perform.

(1) Cover the solubility test sample with a simple lid made of wrapping paper, etc. and make a hole.

↓

(2) Leave it to stand.

• Precipitation from supersaturated solution

It is easy.

(1) Referring to the result of the solubility test, add solvent to the extent that the sample is not completely dissolved.

↓

(2) Heat the solvent to dissolve the sample completely.

↓

(3) Allow the sample to cool (if it can be cooled in a bath, try that as well).

• Precipitation by poor solvent

It is a little time-consuming, but various conditions are possible.

(1) Dissolve the sample in a good solvent based on the solubility test results.

↓

(2) Divide the solution into microtubes or small vials (less than 1/4 of the volume is desirable).

↓

(3) Prepare several large vials that can be put microtubes or small vials, and pour  a different poor solvent into each large vials.

↓ 

(4) Put the microtubes or small vials mentioned above into the large vials and close the lids to seal them. Needless to say, please do not put lids on the containers inside. I often do this when I am careless. lol

The above is an introduction to [how to make organic single crystals], which is longer than a useless story.

If you are already experienced in making single crystals, this may have been a bit of a "what's new" story.

In Part 2, I will share my personal tips and special techniques.

See you soon!

Organic Process Research & Development【OPR&D】を深読み 〜その1〜

みなさんはOrganic Process Research & Developmentを読んでいますか？

プロセスケミストになったわけではないけど、昔からOPR&Dから学ぶことが多くて学生時代からよく読んでいたので、みなさんにもOPR&Dを好きになってもらうべくMost Readにあがっている論文や、John Knight先生によって定期的に他誌のプロセス化学者に読んでほしい論文をまとめたSome Items of Interest to Process R&D Chemists and Engineersを深読みしていこうと思います。

それでは本日の論文ですが、筆頭著者＆責任著者はスペラファーマ株式会社　製薬研究本部 山田雅俊氏、CMC研究本部 原薬チームのメンバーと国立大学法人東北大学の皆さまと共著した以下の論文です。

Efficient and Scalable Asymmetric Total Synthesis of (−)-Emetine with Pharmaceutical Grade Quality;First Multigram Scale Synthesis

出発物質は安価なhomoveratrylamine（3,4-ジメトキシフェネチルアミン）を用いています。終盤にもう一度出てくるので、驚きました。
Wikipediaによると、3,4-ジメトキシフェネチルアミンの合成は、バニリンかそのメチル化体を出発物質にして、酢酸との縮合反応により増炭した後、二重結合に対して水素添加して、Hofmann転位といったところでしょうか。
他にも、ニトロメタンを使ったHenry反応からの還元による経路もあるそうです。

まずは、homoveratrylamineからの6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolineの合成ですが、末端アミンのイミン形成からの分子内SEAr反応をワンポットで行っています。余談ですが、校舎の反応はPictet-Spengler反応という名称があるそうです。反応の本質は、Duff反応で用いられる酸性条件下、ヘキサメチレンテトラミン（HMTA）が分解することで生じる求電子性の炭素を反応に用いている点ですね。反応の順序的には、流石に先にDuff反応によるアシル化が起きてはいないと思うのですが、一応計算してHOMOを見ておきました。
試薬を加える手順から考えても、酢酸溶媒中の原料と0.1当量のHMTAに対して氷浴しながら2.3当量のTFAを加えているので、フリーデルクラフツ型の反応を有利にすすめたいなら、HMTAとTFAを加える順序は逆でもいいはずなので。また、TFAに対して、原料のアミノ基による中和に加えて、HMTAが反応したとしても、まだ十分な量のTFAが残っているであろう状態で加熱を始めています。そこへ、残りの0.3当量分のHMTAを3度に分けて加えて、HMTAは全量でも0.4当量しか加えていませんが、精製も含めて最終的に7割近い収率でえているので、これは、HMTAが少なくとも2回は求電子性の炭素を供給していると考えて良さそうです。
1回目は、HMTAのアダマンタン骨格の歪みエネルギーの解消が駆動力になっていそうですが、2回目もやはりビシクロ骨格に取り込まれたヘキサヒドロトリアジンの開環による歪みエネルギーの解消が駆動力ということで良いのでしょうか。。。？それでも分子内にも第一級アミンがいる状況で、分子間反応を優先させるのは難しそうな印象があります。それもあって、常に原料がHMTAの2倍以上は量がある状況を保っているのかも？
流石に3回目ともなると、ヘキサヒドロトリアジン環の分子内で炭素−窒素結合が開裂したとしても、再び分子内のアミンが付加する方が速いと思われますし、原料の濃度は下がっているのに、反応後のHMTAの残骸の濃度は上がってくるので、おそらくこれ意図的に少なめの当量で反応をかけていますね。本文中ではHMTAを過剰に入れると、酸化反応が進行してイソキノリンが生成してしまうと言及されていますね。
これ今は無置換なので炭素−窒素結合が開裂しますが、もしかしてグルコースのときの隣接基関与みたいな感じで、脱離基を導入できれば、上手いことαβの選択性出して面白い分子作れるのでは？とふと思ったり。。。
反応の終盤は、HMTAが炭素源として2度働くのであれば、ブレンステッド酸（BA）を4倍消費した上で、反応後のHMTAの残骸もBAを消費するのであれば、計5倍は消費するので、原料（生成物）の窒素と合わせてブレンステッド酸を3.0当量消費するので、2.3当量のTFAは全て中和されていそうです。反応後は水で希釈して108 molのNaOHを水溶液で加えています。酢酸が98 mol使用されているので、TFAと合わせて116 molのBAが反応混合物にいたので、塩基として働く物質の量は、計23 + 108 molなので、15 molほど塩基が多くなるように加えているようですね。実際、pHも9付近で落ち着くようです。
酢酸エチルで抽出した後、コハク酸を加えて有機塩として6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolineを単離しているあたりも渋くていいですね。

つづいて、6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolineの不斉アリル化では、スケールアップの闇が垣間見えていますね。およそ130 gのスケールでうまく行ったので、触媒と配位子の量を更に増やして2 kgのスケールで反応をかけたら収率が激減したので、塩化銅と比較的安い不斉配位子を追加してなんとか進めたというところでしょうか。銅触媒反応は、良い反応が多いのですが、酸素に敏感なので軽い気持ちで当量を減らすと痛い目を見ることがあるのが怖いですね。

末端アリル基の官能基化は、エチルアクリレートとのオレフィンメタセシス反応を泣く子も黙る第2世代グラブス触媒を使って達成していますね。窒素官能基があると、単離の度に有機塩にできるのでいいですね。

Benzoquinolizidine骨格の構築は、tetrahydroisoquinolineの第二級アミンのα,β-不飽和ケトンへのMichael付加と、続く分子内環化によって行っています。このとき、先の単離で塩酸塩にした原料の中和をきっちり1当量のトリエチルアミンで行うことで、重合しやすいメチルビニルケトンを使ったマイケル付加を制御しています。その後の分子内環化ではピロリジンを追加してケトンのα水素を脱プロトンして、反応をワンポットで進行させているのでしょう。

残ったケトンは水素化ホウ素ナトリウムで還元していますが、還元によって生じるアルコールとエステルの分子内での縮合によるラクトン形成と、形成したラクトンの還元も競合してしまうそうです。言われてみれば、さもありなん。。。特に、後処理過程での濃縮が大敵のようです。なので、無水トシル酸を加えてアルコールをトシル保護して、ついでにトシル酸塩として単離しています。賢い。

水添でトシル基を除去した後、エステルの加水分解と、続くピバル酸クロリドとトリエチルアミンを使った活性化を行った後、最初にも出てきたhomoveratrylamineを縮合させてアミドを形成します。ここで、Vilsmeier-Haack反応で有名な塩化ホスホリルを使ったアミドからイミンを形成する手法によって、求電子性の炭素を生じることで、分子内SEAr反応を行っています。Bischler-Napieralski反応という名前があるそうです。

最後は野依不斉水素移動反応によってイミンを還元することで、目的化合物を得ています。

いかがだったでしょうか？

後半は駆け足になってしまいましたが、OPR&Dを深読みするのも学びが多くいいものだと思います。

スルホキシドのキラルの話

時が経つのは早いもので，４年ぶりの更新になってしまいました。

ご無沙汰しております。

博論を書いたり，留学に行ったり，風の吹くまま気の向くままの人生を卒業したりと，色々ありました。

前振りはこれくらいにして，典型元素化合物を用いたキラルと言うと、キラルホスフィン配位子やキラルリン酸が一番に浮かぶでしょうか。

これらは，言わずもがなの遷移金属触媒の配位子として、あるいは有機触媒として数多くの反応が報告される活発な研究分野となっています。

一方で、キラルスルホキシドはというと、そもそもDMSOすら平面だと思われているような言動を見かけることもちらほら。。。

その最たる理由は、やはりスルホキシドの結合を二重結合で書いてしまうことにあると個人的には思っている次第です。

さて、キラルなスルホキシド（R 1 R 2 SO）やスルフィン酸エステル（RSOOR）の話ですが、その歴史は1926年に遡ります。キラルスルホキシドの合成は、Andersenらが1962年に最初に報告したメントールが置換したスルフィン酸に対してグリニャール試薬や有機リチウム試薬を求核剤として用いる手法が有効なようです。

スルホキシドの不斉合成の方法論として，触媒的不斉スルホキシド化が注目されています。スルホンへの酸化、硫化物への還元、側鎖の修飾、およびスルホキシミンへのイミド化を含む速度論的分割や、アキラルなスルホキシドの非対称化のための硫黄原子上での求核置換、その他にも，MOFやホスト-ゲスト化学を応用したエナンチオ選択的認識と分離に加え、ホーナー-ワズワース-エモンズ反応を応用した方法もあります。

一方で，スルホキシドの立体化学の正確な決定には注意点があります。エナンチオ濃縮されたスルホキシドがエナンチオマーの自己不均化現象（SDE）を起こしやすいという事です。これは、後処理および精製工程で，エナンチオ純度が低下する可能性があることを意味しています。

この濃縮されると自己不均化が起こるという現象に着目すると，ある一定の分子間距離以上に近づくと，スルホキシド同士が単なる双極子相互作用以上の何か，硫黄原子上での付加/脱離を起こしているのではという気がしますね。

今度，DFT計算でシミュレートしてみようかな。

それではまた。

時短のためにやっていること〜その2〜

もう今年も終わってしまいますが
デスクワークの時短のためにやっていることをお話ししたいと思います。

まず、大前提として英文を読むときに
Google翻訳を使わないという選択肢は本当に時間の無駄です。
誰も得しません。
でも、そのままコピペはダメです。それで損をするのはあなたです。

私が言いたいのはGoogle翻訳を使用した上で
正しい日本語の文書を作成する能力を身につけてくださいということです。

無論私もGoogle翻訳のヘビーユーザーです。

また、論文を読む際に文献のリンクがないことが多いのですが、
いちいちコピペするのも地味に手間なので
そういう時にはchemistry reference resolverを活用しましょう。
Macユーザーの方はこちらのchemistry reference resolverのスクリプトも活用しましょう

あとは、scifinderと同じくらい最近はGoogle scholarも活用しています。

ここまで読んでいただいた方でさらにMacユーザーの方が
いらっしゃれば私が論文を読む際に活用しているスクリプトを
最近githubにアップロードしました。

先のchemistry reference resolverのスクリプトを活用しただけなので
全く大したことはしていませんが
日本の化学の未来を担う学生さんが研究室だけに留まるのではなく
自分の時間を持って社会や世界について少しでも広い視野を持てるようになれば
日本の化学の未来はきっと明るいと思います。

最後になりましたが
語りにお付き合いいただきありがとうございます。
時短スクリプトです。煽ってすいません。