Catch Key Points of a Paper ~0219~

論文のタイトル: Versatile, Modular, and General Strategy for the Synthesis of α-Amino Carbonyls（α-アミノカルボニルの合成のための汎用性が高く、モジュール化された、一般的な戦略）

著者: Jianzhong Liu and Matthew J. Gaunt*

雑誌名: Journal of the American Chemical Society

巻: Volume 146, Issue 9, 11870–11886

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c09434

背景

1: アルキルアミンの塩基性度の調整：創薬における重要性

• アルキルアミンの塩基性度の調整は、生理的条件下でのイオン化状態を制御するため、創薬において重要です。
• 塩基性度は、親油性、溶解性、代謝、hERGイオンチャネルや標的受容体との相互作用などの要因に影響を与えます。
• その結果、アルキルアミンのバイオアベイラビリティと細胞透過性を向上させることができます。
• オフターゲット相互作用を阻害することもできます。

2: α-アミノカルボニル：医薬品候補における重要な特徴

• アルキルアミンの塩基性度を下げる1つの方法は、窒素原子に隣接してカルボニル基を導入することです。
• したがって、隣接するアミド、エステル、またはケトンを持つアルキルアミンは、多くの医薬品候補において重要な特徴となっています。
• α-アミノカルボニルの影響により、その調製のための新しい方法の開発は、合成における継続的な課題となっています。
• 特に、α-アミノカルボニル由来の医薬品候補の多様なライブラリーの構築に適用される場合に重要です。

3: α-アミノカルボニル合成の現状と課題

• 医薬品関連のα-アミノカルボニルの合成には、多大な研究努力が向けられてきました。
• α-アミノ酸を操作する戦略に加えて、適切な求電子剤によるエノラート、エノール、エナミンの官能化を利用する方法も一般的になっています。
• しかし、これらのプロセスのほとんどは、複数段階を必要とし、特注の求電子剤を使用するか、カルボニル化合物の種類によって制限されています。
• つまり、α-アミノカルボニルのための一般的なプラットフォームはまだ存在していません。

方法

1: モジュール式でプログラム可能な合成戦略

• 本論文では、広範囲のα-アミノカルボニルのモジュール式でプログラム可能な合成を提供する実用的な戦略を説明しています。
• このプロセスの一般性は、カルバモイルラジカルを生成するための非常に穏やかな方法によって可能になります。
• これは、特別に調整されたカルボキサミド試薬のルイス酸-可視光媒介ノリッシュI型フラグメンテーションを介して進行し、in situで生成されたバイアスのないイミンへの付加によって捕捉されます。

2: 反応の特徴と利点

• 各成分における反応の広範な範囲に加えて、豊富で多様に存在するアミンとカルボニル原料を利用できる能力が、二次元アレイ合成を通じて示されています。
• これは、新規の、アッセイ準備が整ったα-アミノアミドのライブラリーを構築するために使用されます。
• 単一ステップでα-アミノアミド骨格を組み立て、入手しやすく、実質的に存在するC(sp3)リッチな原料のクラスから引き出すことができます。
• 生成物に残留する活性化基や保護基を含まず、試薬のほぼ等モル化学量論で進行し、アレイ型ライブラリー合成に適しています。

3: 可視光線媒介ラジカル付加反応

• 可視光線とシランを介した活性化モードが穏やかな条件下でアルキルラジカルを生成し、in situで生成された全アルキル置換イミニウムイオンへの付加を調整できるカルボニルアルキル化アミノ化と呼ばれる汎用性の高い第三級アルキルアミン合成プラットフォームを確立しました。
• α-アミノアミドのモジュール式で実用的かつ一般的な戦略の課題を踏まえ、可視光線媒介によるカルバモイルラジカルの、その置換基によってバイアスされていないin situで生成されたイミニウムイオンへの付加が、由緒あるUgi多成分カップリングと匹敵するほど幅広い反応性を提供する可能性があると推測しました。
• カルバモイルラジカルは、求電子性イミニウムイオンアクセプターに適合する極性を持ち、効果的なカップリングの基礎を提供する中程度の求核性開殻中間体です。

結果

1: ルイス酸活性化モードによるカルバモイルラジカル生成

• カルバモイルラジカルの便利な供給源として、4-カルボキサミド-1,4-ジヒドロピリジン（DHP）に注目しました。
• これは、対応する4-カルボキシ-DHPからのアミド結合形成によってアクセスできるためです。
• これは、多様なアミン原料プールによって提供されるモジュール性を利用しています。
• 4-カルボキサミド-DHPはカルバモイルラジカルの前駆体として使用されてきましたが、
• 活性化には、一般に、可視光線媒介光触媒の作用または試薬との電子ドナー-アクセプター錯体の形成が必要です。

2: 可視光線照射によるDHPの活性化

• カルバモイルラジカルへの選択的なホモリティック結合開裂がノリッシュI型フラグメンテーションを介して起こると仮定すると、
• DHPユニットのπHOMOとσC-CO*軌道の間の対称性が許容される励起は、可視光線照射によって駆動される可能性があります（図2A）。
• 4-カルボキサミド-1,4-DHP試薬のσC-CO*軌道のエネルギーを、アミドのカルボニルモチーフへのルイス酸配位によって低下させることで、DHP-πHOMO軌道に近づけるだけでなく、

3: C-CO結合の分極と可視光線励起

• C-CO結合を分極させて、σC-CO*軌道の係数がC-4位で増加するようにしました。
• これにより、オーバーラップが改善され、ノリッシュI型フラグメンテーションからカルバモイルラジカルへの可視光線励起が可能になります。

考察

• これらのカルボニルカルバモイル化アミノ化およびカルボニルアシル化アミノ化反応は、由緒あるUgiおよびStrecker反応の実用的かつ一般的な代替手段であり、機能的および構造的に多様なα-アミノカルボニルの広範なスペクトルを生成するための簡単な手段を表しています。
• 複雑なC(sp3)リッチアミンの合成のための堅牢なモジュール式方法の開発は、過小評価されている課題です。
• 関連するカルボニルアルキル化アミノ化プロセスに関する私たちの研究と合わせて、
• ここに提示された研究は、この広範なアミン合成プラットフォームに大きく貢献し、これらの重要な構造の合成を合理化します。
• これは、新しい生物活性分子の探求において非常に有用である可能性があります。

結論

• 本論文では、穏やかでモジュール式のα-アミノアミド合成法を開発し、その有用性を示しました。
• この方法は、UgiおよびStrecker反応の代替手段として、医薬品開発などの分野で広く応用される可能性があります。

将来の展望

• さらなる基質適用範囲の拡大や反応機構の詳細な解明が期待されます。

用語集

• α-アミノカルボニル: カルボニル基のα位にアミノ基を持つ化合物。
• カルバモイルラジカル: カルバモイル基から水素原子が1つ取り除かれたラジカル種。
• ノリッシュI型フラグメンテーション: カルボニル化合物が光を吸収して結合が切断される反応の一種。
• イミン: 炭素-窒素二重結合を持つ有機化合物。
• C(sp3)リッチ: sp3混成軌道を多く持つ炭素原子を多く含む化合物。
• Ugi反応: イソシアニド、カルボン酸、アルデヒド、アミンからα-アミノアミドを合成する多成分反応。
• Strecker反応: アルデヒドまたはケトン、アミン、シアン化物からα-アミノニトリルを合成する多成分反応。
• 4-カルボキサミド-1,4-ジヒドロピリジン（DHP）: ピリジン環の4位にカルボキサミド基を持つジヒドロピリジン誘導体。
• ルイス酸: 電子対を受け取ることができる化学種。
• 電子ドナー-アクセプター錯体: 電子ドナー分子と電子アクセプター分子が弱い結合によって形成される錯体。

TAKE HOME QUIZ

1. この論文で開発されたα-アミノカルボニル合成法は、どのような種類の触媒を利用しており、どのような役割を果たしていますか？

   • 可視光とルイス酸。特に、TBS-OTf と Sc(OTf)3 が重要なルイス酸として使用されている。ルイス酸は4-カルボキサミド-DHPのカルボニル基に配位し、σC-CO*軌道を活性化し、可視光照射によるラジカル生成を促進する。また、イミニウムイオンの生成も促進すると考えられる。

2. この合成法で、α-アミノアミドを生成するために用いられるラジカル中間体であるカルバモイルラジカルの生成は、どのようなメカニズムで説明できますか？

   • カルバモイルラジカルは、4-カルボキサミド-1,4-ジヒドロピリジン（DHP）から生成され、4-カルボキサミド-1,4-DHPのルイス酸配位により、σC−CO*軌道のエネルギーが低下し、可視光照射によるNorrish type-I開裂が促進される。

3. この合成法は、どのようなタイプの出発物質を利用してα-アミノカルボニルを生成できますか？

   • 多様なアミン、アルデヒド、およびケトン。特に、C(sp3)リッチなアミンとアルキル置換されたアルデヒドまたはケトンを使用できる点が重要。

4. この合成法は、従来のStrecker反応やUgi反応と比較して、どのような利点がありますか？

   • 解答のポイント:
     • 穏和な条件: 毒性の高い試薬（シアン化物、イソニトリル）を避け、可視光とルイス酸を利用する。
     • モジュール性と多様性: 幅広いアミンとカルボニル化合物を使用できる。
     • ワンステップ合成: α-アミノアミド骨格を一度に構築できる。
     • アレイ合成への適用: 多数の化合物を並行して合成できる。
     • 医薬品への応用: 既存の医薬品やその類似体を効率的に合成できる。

5. この合成法の反応速度を決める律速段階は何ですか？

   • 4-カルボキサミド-DHPのホモリシス（結合の均等開裂）。