2025年1月9日木曜日

Catch Key Points of a Paper ~0220~

論文のタイトル: Retro-Cope elimination of cyclic alkynes: reactivity trends and rational design of next-generation bioorthogonal reagents（環状アルキンの逆Cope脱離：反応性トレンドと次世代バイオ直交試薬の合理的設計）

著者: Steven E. Beutick, Song Yu, Laura Orian, F. Matthias Bickelhaupt, and Trevor A. Hamlin*
雑誌名: Chemical Science
巻: Volume 15, 15178-15191
出版年: 2024
DOI: https://doi.org/10.1039/d4sc04211e

研究背景

1: バイオ直交化学の台頭

  • バイオ直交化学は、生体系の研究と操作のための強力なツールとして登場しました。
  • バイオ直交反応は、生体適合性と堅牢性を備え、高速の反応速度定数で進行し、本来の生物学的環境を妨げたり、反応したりしません。
  • これらの要件を満たすバイオ直交試薬は、in vitro および in vivo の両方で、標的分子を標識およびイメージングすることにより、生物学的プロセスのプロービングを可能にします。

2: 既存のバイオ直交反応の限界

  • 一般的なバイオ直交反応には、テトラジンベースの逆電子需要ディールス・アルダー（IED-DA）、 副生物のないスタウディンガー連結反応、 および銅（I）触媒アジド-アルキン環化付加（CuAAC）などの1,3-双極子環化付加などがあります。
  • Bertozziらは、選択的なバイオ直交化学反応として、歪み促進アジド-アルキン環化付加反応（SPAAC）を開発しました。
  • 歪み促進アルキン-ニトロン環化付加（SPANC）、 イソニトリルベースの [4 + 1] 環化付加、 および光活性化テトラゾール連結など、いくつかの新しいバイオ直交反応の開発により、この分野は引き続き発展しています。

3: 本研究の目的

  • Kangらは最近、官能化された（環状）アルキンとN,N-ジアルキルヒドロキシルアミン間の逆Cope脱離反応（環状シクロオクチンのヒドロアミノ化）を新しいバイオ直交反応として提示しました（スキーム1a）。
  • 本研究では、ジメチルヒドロキシルアミン（DMHA）と様々な環状アルキンとの間の逆Cope脱離反応を、DFTを用いてZORA-BP86/TZ2Pレベルで量子化学的に検討しました。
  • この研究の目的は、全体的な反応性に対する以下の3つのユニークな活性化モードの役割を理解することです。
    • 縮合環を介した追加のシクロアルキン歪み
    • シクロアルキン上の環外ヘテロ原子置換
    • シクロアルキン上の環内ヘテロ原子置換

研究方法

1: 計算手法

  • すべての計算は、AMS2021プログラムを使用して実行されました。
  • 気相中でのGrimmeのCREST 2.12を使用したコンフォメーション検索の後、 すべてのジオメトリとエネルギーは、一般化勾配近似（GGA）汎関数BP86を使用して計算され、MOは、大きな非縮小スレーター型軌道（STO）セットを使用して展開されました：TZ2P。
  • 相対論的効果は、ゼロ次近似（ZORA）で考慮されました。

2: 活性化歪みモデル（ASM）

  • 研究対象の反応に関連する活性化障壁の定量分析は、反応性の活性化歪みモデル（ASM）を使用して取得されました。
  • PES、つまりDE（z）は、歪みエネルギーDEstrain（z）と相互作用エネルギーDEint（z）に分解されました[式（1）]。
  • すべてのエネルギー項は、反応中に明確な変化を受ける、形成中のC/H結合の長さに投影されました。

3: エネルギー分解分析（EDA）

  • DEint（z）の背後にある物理的メカニズムをより深く理解するために、正準エネルギー分解分析（EDA）を使用しました。
  • これは、コーン・シャムMO理論の枠組みの中で、変形した反応物間のDEintを、物理的に意味のある3つの項に分解します[式（2）]。

４: ボロノイ変形密度解析

  • 電子密度分布は、原子電荷を計算するためのボロノイ変形密度（VDD）法を使用して分析されます。

結果

1: 環状アルキン

  • 線状2-ブチンとシクロオクチン（COT）を比較することにより、アルキンの曲げ、つまりアルキン歪みが逆Cope脱離反応性に及ぼす影響について調べました。
  • これらの反応物とジメチルヒドロキシルアミン（DMHA）との間の逆Cope脱離反応に関連する計算された電子活性化エネルギー（DE‡）と反応エネルギー（DErxn）は表1に示されています。
  • 電子活性化障壁は、2-ブチンからCOTに移行すると、15.8 kcal mol-1から4.6 kcal mol-1に大幅に低下します（表1）。
  • 歪んだアルキンの線状2-ブチンに対する逆Cope脱離反応性の向上につながる物理的要因を特定するために、反応性の活性化歪みモデル（ASM）が適用されます（図1a）。

2: 追加の歪みを持つ環状アルキン

  • 次に、親COTの反応性を、1,3-双極子環化付加反応における2つの一般的なバイオ直交環状アルキン試薬であるジベンゾシクロオクチン（DIBO）およびビシクロノニン（BCN）と比較します。
  • これらの反応物とジメチルヒドロキシルアミン（DMHA）との間の逆Cope脱離反応に関連する、計算された電子活性化エネルギー（DE‡）と反応エネルギー（DErxn）を表2に示します。

3: 環外プロパルギル置換の影響

  • 次に、COTの環外プロパルギル位における変調について説明します。
  • COTの環外プロパルギル位にヒドロキシ基（HO-COT）とジフルオロ基（DIFO）を付加した効果を調べました。

4: 環内プロパルギル置換の影響

  • 最後に、DMHAとの逆Cope脱離反応に対するヘテロシクロオクチン（Y-COT）の反応性を分析しました。
  • 環内プロパルギル炭素を窒素（N-COT）、酸素（O-COT）、硫黄（S-COT）で置換します。

考察

1: 主要な発見

  • アルキンの歪み（線状から環状）による逆Cope脱離反応の増強は、活性化歪みの減少と安定化軌道相互作用の強化に起因することがわかりました。
  • 環化によるアルキンの歪みは、プロピンp*-LUMOアルキンの安定化を誘導し、それがより小さく、より有利なHOMODMHA-LUMOアルキンギャップをもたらし、したがってより安定化する逆電子需要（IED）軌道相互作用をもたらします。
  • 縮合環でCOTを付加すると、アルキンの歪みがさらに付与され、活性化歪みがさらに少なくなり、IED軌道相互作用がさらに安定化します。
  • COTを環外および環内ヘテロ原子置換基で修飾すると、p*-LUMOアルキンも安定化し、その結果、安定化IED軌道相互作用がさらに強化されます。
2: DIBOの二次効果
  • ジベンゾ環状シクロオクチンであるDIBOの場合、二次効果が観察されます。これは、BCN（ビシクロノニン）と比較して、反応座標（r（C/H））に沿った一貫した点である一貫したジオメトリで発生する活性化歪みのより顕著な減少を示します。
  • これは、以下に示す理由により、C/H結合の形成の背後にあるC/N結合の形成が遅れる、より傾斜した反応経路に関連付けることができます。DIBOのねじれた性質により、COTのピン面-HOMOはベンゼン置換基のπ系と混合し、立体的パウリ反発を高めます。
  • 強い反発相互作用は、反応系をより傾斜した反応経路に適応させることによって吸収されます。その結果、重複が減少し、それによって反発的なパウリ反発と有利な軌道相互作用の両方が低下します。
  • 特に、このより傾斜した反応経路により、両方の反応物は一貫したジオメトリであまり歪まなくなり、活性化歪みがより顕著に減少します。
3: 研究の限界
  • この研究では、特定の計算手法とレベルの理論を使用して、逆Cope脱離反応における様々な環状アルキンの反応性を調査しました。
  • 他の計算手法や溶媒効果を考慮すると、反応性トレンドや設計原理に微妙な違いが生じる可能性があります。

結論

  • 環状アルキンとジメチルヒドロキシルアミン（DMHA）との間の逆Cope脱離反応は、アルキンの適切な官能化によって加速できることがわかりました。
  • 3つの異なる活性化モード、つまり（i）縮合環によるアルキンの追加の歪み、および（ii）環外ヘテロ原子置換基、および（iii）シクロアルキン上の環内ヘテロ原子置換によるシクロアルキンの修飾を検討しました。
  • これらの活性化モードの設計原理と適切な組み合わせを使用して、これらの逆Cope脱離反応における他のすべての現在の試薬よりも優れた二次の速度定数を特徴とする、斬新なバイオ直交試薬のスイートを合理的に設計しました。

    将来の展望

    • 提案された新しいバイオ直交試薬の合成と実験的評価。
    • 異なる置換基と環状アルキンコアを探索して反応性をさらに最適化します。
    • 逆Cope脱離反応の生体内応用におけるこれらの試薬の可能性を調査します。

    用語集

    • バイオ直交化学：生体系に影響を与えない化学反応を用いて生体分子を修飾・操作する化学分野。
    • 逆Cope脱離反応：ヒドロキシルアミン誘導体が環状アルキンと反応してアルケンとイミンを生成する化学反応。
    • 活性化歪みモデル（ASM）：化学反応における活性化障壁を理解するための理論的枠組み。
    • 密度汎関数理論（DFT）：物質の電子構造を計算するための量子力学的計算手法。
    • コーン・シャム分子軌道（KS-MO）：DFT計算で得られる分子軌道の種類。

    TAKE HOME QUIZ

    問題:

    1. 環状アルキンの歪みが、レトロ・コープ脱離反応の反応性にどのように影響しますか？

      • (a) 歪みが大きいほど反応性は低下する
      • (b) 歪みは反応性に影響しない
      • (c) 歪みが大きいほど反応性は向上する
      • (d) 歪みは反応を阻害する

    2. 環状アルキンのプロパルギル位にヘテロ原子を導入すると、反応性はどのように変化しますか？

      • (a) 反応性は低下する
      • (b) 反応性は変化しない
      • (c) 反応性は向上する
      • (d) 反応は停止する

    3. 以下の環状アルキンの中で、DMHAとのレトロ・コープ脱離反応の反応性が最も高いのはどれですか？

      • (a) シクロオクチン(COT)
      • (b) ジベンゾシクロオクチン(DIBO)
      • (c) ビシクロノニン(BCN)
      • (d) 2-ブチン

    4. 活性化歪みモデル（ASM）において、反応の活性化障壁はどのように分解されますか？

      • (a) 歪みエネルギーとポテンシャルエネルギー
      • (b) 歪みエネルギーと相互作用エネルギー
      • (c) 相互作用エネルギーと電子エネルギー
      • (d) 電子エネルギーとポテンシャルエネルギー

    5. エネルギー分解分析(EDA)において、相互作用エネルギーはどのように分解されますか？

      • (a) 静電相互作用と電子相互作用
      • (b) 静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、軌道相互作用
      • (c) 静電相互作用、パウリ反発、軌道相互作用
      • (d) パウリ反発とファンデルワールス相互作用

    6. 環状アルキンのLUMOエネルギーが低いと、レトロ・コープ脱離反応の反応性はどうなりますか？

      • (a) 反応性が低下する
      • (b) 反応性は変化しない
      • (c) 反応性が向上する
      • (d) 反応は停止する

    7. DIBOの反応において、C/N結合形成距離がC/H結合形成距離よりも遅れるのはなぜですか？

      • (a) 歪みエネルギーが高いから
      • (b) 軌道相互作用が少ないから
      • (c) パウリ反発が大きいから
      • (d) 静電相互作用が大きいから

    8. DMHAとのレトロ・コープ脱離反応において、ヘテロ原子置換されたシクロオクチンは主にどの経路で反応しますか？

      • (a) マルコフニコフ付加
      • (b) アンチマルコフニコフ付加
      • (c) ランダムな付加
      • (d) 付加反応は起こらない

    解答:

    1. (c)
    2. (c)
    3. (c)
    4. (b)
    5. (c)
    6. (c)
    7. (c)
    8. (b)

    解説:

    • 環状アルキンの歪みが大きいほど、反応性は向上します。これは、歪んだ構造が反応に必要な活性化エネルギーを低下させるためです。
    • プロパルギル位にヘテロ原子（例えば、酸素やフッ素）を導入すると、環状アルキンのLUMOエネルギーが低下し、反応性が向上します。
    • ビシクロノニン(BCN) は、シクロオクチン（COT）よりも歪みが大きく、より反応性が高いことが示されています。

    Posted by at

    0 件のコメント:

    コメントを投稿

    登録: コメントの投稿 (Atom)