Catch Key Points of a Paper ~0205~

 論文のタイトル: A Modular Strategy for the Synthesis of Macrocycles and Medium-Sized Rings via Cyclization/Ring Expansion Cascade Reactions（環化/環拡大カスケード反応を利用したマクロサイクルおよび中員環合成のためのモジュール戦略）

著者: Illya Zalessky, Jack M. Wootton, Jerry K. F. Tam, Dominic E. Spurling, William C. Glover-Humphreys, James R. Donald, Will E. Orukotan, Lee C. Duff, Ben J. Knapper, Adrian C. Whitwood, Theo F. N. Tanner, Afjal H. Miah, Jason M. Lynam, and William P. Unsworth*

雑誌名: Journal of the American Chemical Society

巻: Volume  146, Issue 8, 5702–5711

出版年: 2024

DOI: https://doi.org/10.1021/jacs.4c00659

背景

1: マクロサイクルと中員環の重要性

• マクロサイクル（12員環以上）と中員環（8〜11員環）は、多くの科学分野および技術において非常に重要
• 医薬品、配位子、センサー、自己組織化/超分子用途など、広範な応用がある
• 特に中員環は、創薬において新しい生物活性リード化合物としての可能性を秘めている

2: 従来法の課題

• マクロサイクルと中員環の合成は、特に大規模合成では困難が伴う
• 大きな環を合成する際、末端間環化による分子内カップリングの選択性が低いことが課題
• 高希釈条件が一般的に用いられますが、分子間反応を完全に防ぐことは難しく、実用性とスケーラビリティに悪影響を及ぼす。

3: 研究の目的

• 高希釈条件を必要としない、環化/環拡大（CRE）カスケード反応を用いた、マクロサイクルおよび中員環合成のための一般的なモジュール戦略の開発
• 挑戦的な末端間環化を、より小さな、容易な段階に分解することで、より速度論的に有利な全体的な環化を促進する

方法

1: 研究デザイン

• 9つの新規CRE反応プロトコルを用いた、さまざまな官能基化マクロサイクルおよび中員環の合成
• 各プロトコルは、速度論的に有利な5〜7員環環化ステップのみを経由するように設計されている

2: モジュール合成アプローチ

• 必要な線状前駆体を簡単に組み立てるためのモジュール合成アプローチを開発
• これにより、広範囲な官能基化マクロサイクルおよび中員環へのアクセスが可能になる

3: 反応条件の最適化

• 各CRE反応プロトコルについて、最適な反応条件（溶媒、温度、反応時間など）を決定
• 制御反応を実施し、内部求核剤の役割とカスケードメカニズムを検証

4: 生成物の特性評価

• 核磁気共鳴（NMR）分光法、赤外（IR）分光法、質量分析法（MS）など、さまざまな分光技術を用いて生成物を特性評価
• 多くの生成物について、X線結晶構造解析を実施

結果

1: 新規CRE反応の開発

• ピリジン含有ヒドロキシ酸のCREによる中員環ラクトンの合成に関する以前の研究に基づいて、9つの新しいCRE反応タイプを開発
• 内部求核剤（Z）、末端求核剤（NuH）、求電子成分（E）を変化させることで、多様な生成物を得ることに成功

2: 中員環化合物の合成

• 開発したCRE反応を用いて、8〜12員環のさまざまな中員環化合物を良好な収率で合成
• ラクトン、ラクタム、環状カルバメート、スルフィット、チオラクトンなど、多様な官能基を含む生成物を得ることに成功

3: マクロサイクル化合物の合成

• 複数の内部求核剤を含む線状前駆体を用いることで、より大きなマクロサイクル（14〜17員環）の合成に成功
• これらの反応は、高希釈条件を必要とせずに、良好な収率で進行

考察

1: CREアプローチの利点

• CREアプローチにより、高希釈条件を必要とせずに、中員環およびマクロサイクル化合物を効率的に合成することが可能になった
• この方法は、従来法では困難であった複雑な環状構造の構築を容易にする

2: モジュール合成の性質

• モジュール式の合成アプローチにより、線状前駆体を容易に調製できるため、CRE反応の適用範囲がさらに広がる
• 広範な官能基と環サイズにアクセスできるため、さまざまな用途に適した化合物を設計可能

3: 反応メカニズムのサポート

• 制御実験の結果は、CREカスケードメカニズムを支持しており、内部求核剤の役割が重要であることを示している
• 中間体の検出および計算化学的研究により、提案されたメカニズムがさらに裏付けられている

4: 研究の限界点

• 特定の基質では、CREカスケードが失敗し、代わりに低エネルギー経路で反応が進行する可能性がある
• 生成物の中には、環縮小反応を起こしやすいものがあり、さらなる誘導体化が制限される可能性がある

結論

• 本研究では、中員環およびマクロサイクル化合物の合成のための汎用性の高い効率的なCREアプローチを開発
• このモジュール戦略は、高希釈条件を必要とせず、幅広い基質に適用可能

将来の展望

• CREアプローチの適用範囲を拡大し、より複雑な環状構造を合成することが期待される
• 創薬、材料科学、超分子化学などの分野に大きな影響を与えることが期待される