著者: Jinhong Chen, Clarence Tan, Jesus Rodrigalvarez, Shuai Zhang, Ruben Martin
雑誌: Angewandte Chemie International Edition
出版年: 2024年
背景
1: アミン化合物の重要性
2022年の上位200種の小分子処方薬の82%がアミノ基を含む
窒素含有骨格の合成手法が近年急速に発展
C(sp3)−H官能基化による窒素含有骨格類の合成が注目されている
後期段階での構造多様化が可能になる
2: 既存の手法と課題（アミンのC(sp3)−H官能基化の現状）
α位官能基化：超塩基、酸化プロセスを使用
β位官能基化：イミン-エナミン平衡を利用
遠位C(sp3)−H官能基化：金属触媒、アミジルラジカル、Ir触媒ボリル化
アンモニウム塩を利用した手法も開発されている
しかし、予測可能な位置選択性を持つ統一的手法が不足
3: 研究の目的（新しいC(sp3)−H官能基化戦略の開発）
未保護の一級・二級アミンの遠位C(sp3)−H結合を選択的に臭素化
予測可能な位置選択性パターンの確立
得られた臭素化中間体を利用した多様な変換反応の開発
医薬品化学に関連する窒素含有sp3骨格への迅速なアクセス
方法
1: C(sp3)−H臭素化反応条件の最適化
モデル基質：n-プロピルアミン
臭素源：1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントイン（DBDMH）
酸性条件：過塩素酸（HClO4）
光触媒：テトラ-n-ブチルアンモニウムデカタングステート（TBADT）
光源：390 nm照射
2: 電子的効果による位置選択性の制御
アミンのプロトン化により近位C(sp3)−H結合のHAT抑制
DFT計算による結合解離エネルギーと電子密度の解析
プロトン化アミンの β位C(sp3)−H結合が最も反応性が高い
長鎖アミンでは最遠位のメチレン部位で反応が進行
3: 基質適用範囲の検討
直鎖状アルキルアミン
環状アミン（ピロリジン、ピペリジン、アゼパン）
アミノ酸
含フッ素化合物
市販薬（バクロフェン）
結果
1: 直鎖状アルキルアミンの臭素化
n-プロピルアミン：β位選択的臭素化（2a）
n-ブチルアミン：γ位選択的臭素化（2c）
n-ペンチルアミン：δ位選択的臭素化（2d、70%選択性）
アミノ酸：側鎖の構造により選択性が変化（2e, 2f）
2: 環状アミンの臭素化
ピロリジン：β位選択的臭素化（2m）
ピペリジン：γ位とβ位の混合物（2n）
アゼパン：γ位選択的臭素化（2t、88%選択性）
置換基効果：メチル基、シアノ基により選択性が変化（2o, 2p, 2q）
3: 臭素化中間体の変換反応
アジリジン、アゼチジンの合成（3a-3d）
2-オキサゾリドンの合成（3f-3g）
Ni触媒クロスカップリング反応（4a, 4c）
Pd触媒Heck型反応（4b）
C-N、C-O結合形成反応（4d-4f）
考察
1: 位置選択性の制御要因
アミンのプロトン化による近位C-H結合の電子的摂動
結合解離エネルギーと電子密度の相関
長鎖アミンでの最遠位選択性：電子的影響の減衰
2: 従来法との比較（本手法の特徴と利点）
Hofmann-Löffler-Freytag反応との違い：より柔軟な環構築
金属触媒を用いない温和な条件下での反応
未保護アミンに直接適用可能
予測可能な位置選択性パターン
3: 合成的有用性（医薬品化学への応用）
多様な含窒素複素環の迅速合成
後期段階での構造修飾が可能
市販薬の合成：Azelastine®、Fluoxetine®の形式全合成
結論
未保護アミンの遠位C(sp3)−H臭素化法の開発に成功
予測可能な位置選択性パターンを実現
多様な含窒素sp3骨格への合成的アクセスを可能に
医薬品化学における有用性を実証
将来の展望
三級アミンへの適用性の検討
位置選択性のさらなる向上
不斉誘起を伴う変換反応の開発
大規模合成への適用性の検証
今後の創薬への応用に期待
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