Catch Key Points of a Paper ~0128~

論文のタイトル: Streamlining the Synthesis of Pyridones through Oxidative Amination of Cyclopentenones

著者: Bence B. Botlik, Micha Weber, Florian Ruepp, Kazuki Kawanaka, Patrick Finkelstein, and Bill Morandi*

出版: Angewandte Chemie International Edition 

巻: e202408230

出版年: 2024

背景

1: 研究の背景（ピリドンの重要性）

N-ヘテロ環化合物は有機化学で広く使用される

FDA承認薬の半数以上にN-ヘテロ環が含まれる

ピリドンは上位200の医薬品に5つ含まれる

有機金属化学でも広く使用される

2: 未解決の課題（従来のピリドン合成法の課題）

古典的な縮合プロセスは長工程を要する

前駆体の前機能化が必要

過酷な反応条件を使用

汎用性に欠ける

3: 研究の目的

シクロペンテノンからピリドンへの直接変換法の開発

酸化的アミノ化による炭素骨格への窒素原子導入

操作が簡単で迅速な合成法の確立

官能基許容性と位置選択性の向上

方法

1: 反応設計

シクロペンテノンからシリルエノールエーテルを形成

超原子価ヨウ素試薬と窒素源を用いた窒素原子挿入

芳香化によるピリドン形成

2: 反応条件の最適化

シリル化剤の検討 (TBS、TIPS、TMSなど)

酸化剤の選択 (PIDA、PhI(OPiv)₂、PIFAなど)

窒素源の検討 (カルバミン酸アンモニウム、塩化アンモニウム+炭酸カリウム)

溶媒系の最適化 (THF:メタノール = 1:1)

3: 反応スコープの検討

様々な置換基を持つシクロペンテノン誘導体の使用

1-インダノン誘導体を用いたイソキノリノン合成

官能基許容性の評価 (ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミド、アミンなど)

4: ¹⁵N標識化合物の合成

¹⁵NH₄Clを用いた同位体標識ピリドンの合成

¹⁵N-ピルフェニドン類似体の合成

¹⁵N-キニソカインの合成

結果

1: 最適反応条件

TBSOTf、PIDA、カルバミン酸アンモニウムの組み合わせが最適

THF:メタノール = 1:1の溶媒系

室温で30分以内に反応完結

2: 基質スコープ

無置換および3-アルキル/アリール置換ピリドン合成に成功

イソキノリノン誘導体の位置選択的合成を達成

多置換ピリドンの合成も可能 (2k、2l-2o)

3: 官能基許容性

ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミド、アミン、エステル、アルキンなどが許容

¹⁵N標識化合物の合成に成功 (¹⁵N-2f、¹⁵N-2o、¹⁵N-2s)

グラムスケール合成と誘導体化にも成功 (2c)

考察

1: 反応の特徴

操作が簡単で迅速な一段階合成

温和な条件下での反応 (室温、短時間)

完全な位置選択性を示す

広い官能基許容性

2: 従来法との比較

ベックマン転位とは異なる位置選択性 (2f")

前駆体の前機能化が不要

過酷な条件を必要としない

3: ¹⁵N標識化合物の意義

NMR研究への応用が可能

反応メカニズム解明への貢献

医薬品合成への応用 (¹⁵N-ピルフェニドン類似体、¹⁵N-キニソカイン)

4: 反応メカニズムの考察

シリルエノールエーテルからN-ヨードニウムアジリジン中間体の形成

環開裂とシリル基の脱離

芳香化によるピリドン形成

5: 研究の限界点

一部の基質で収率が中程度

反応メカニズムの詳細な解明が必要

さらなる基質スコープの拡大の可能性

結論

シクロペンテノンからピリドンへの効率的な合成法を開発

温和な条件、高い位置選択性、広い官能基許容性を実現

¹⁵N標識化合物の簡便な合成法を確立

将来の展望

学術研究および産業応用への貢献

さらなる反応メカニズム解明と基質スコープ拡大